Book: Эпидемия стерильности



Эпидемия стерильности

Мойзес Веласкес-Манофф

Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний

Посвящается моей матери Кармен Сокорро Веласкес

Эту книгу хорошо дополняют:

Программа восстановления иммунной системы

Сьюзан Блюм


Здоровый кишечник

Джастин и Эрика Сонненбург


Transcend

Рэймонд Курцвейл и Терри Гроссман


Кишечник и мозг

Дэвид Перлмуттер

Информация от издательства

Издано с разрешения Scribner, a division of Simon & Schuster, Inc. и Andrew Nurnberg Literary Agency

На русском языке публикуется впервые

Возрастная маркировка в соответствии с Федеральным законом от 29 декабря 2010 г. № 436-ФЗ: 16+

Книга рекомендована к изданию Дарьей Саркисян

Научный редактор Шамиль Хапчаев


Веласкес-Манофф, Мойзес

Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний / Мойзес Веласкес-Манофф; пер. с англ. Н. Яцюк. — М.: Манн, Иванов и Фербер, 2019.

ISBN 978-5-00117-706-7

Астма, аллергии, аутоиммунные расстройства, аутизм, рак… Рост этих заболеваний начался не так давно, но идет стремительными, беспрецедентными в истории темпами. Сегодня один из этих недугов поражает каждого пятого человека в развитых странах, независимо от возраста. Словно все мы вдруг стали более уязвимы. Но почему?

«Эпидемия стерильности» — глубокое всестороннее исследование этого вопроса. Автор не просто рассказывает, что делать в сложившейся ситуации, а предлагает вместе с ним совершить открытие, от которого поистине захватывает дух, — узнать, как мы на самом деле устроены и от скольких факторов зависит хрупкое равновесие, которое мы именуем здоровьем.


Все права защищены.

Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.


© Moises Velasquez-Manoff, 2012

© Перевод на русский язык, издание на русском языке, оформление. ООО «Манн, Иванов и Фербер», 2019

Предисловие партнера

Перед вами фундаментальный труд по исследованию зависимости здоровья и иммунитета человека от внешних факторов.

Автор взял за основу принципы холистической медицины, которая считает организм человека и окружающую его среду единым неделимым целым, и подкрепил их результатами исследований современной западной медицины, использующей так называемый редукционный подход (офтальмолог изучает и лечит глаза, гастроэнтеролог — органы пищеварения и т. п.).

С помощью блестящих умозаключений и ярких примеров автор показывает, насколько сильно мы зависим от той экосистемы, которую сами и создаем. В книге рассказывается, каким образом в результате жизнедеятельности человека, в результате применения на практике научных открытий в различных областях, и в первую очередь в медицине, случился спонтанный рост аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Миллионы лет человек развивался и жил в единстве и борьбе с микроорганизмами и паразитами. С одними из них мы подружились настолько, что те стали частью наших клеток: примером служат митохондрии, имеющие собственные ДНК и расположенные внутри клеток всего живого на Земле, за исключением простейших. Вторые, симбионты, живут в нашем кишечнике и вырабатывают необходимые полезные вещества, защищают нас от вредных микроорганизмов и выполняют другие важные функции. К третьим иммунитет приспособился настолько, что предпочитает совместное сосуществование «военным действиям», которые могут разрушить весь организм. К четвертым — патогенам, вызывающим смертельные болезни, — организм пока не смог приспособиться никаким образом.

Уничтожая эту последнюю категорию — патогенные организмы, — мы заодно уничтожаем и первые три группы микроорганизмов, которые, как выясняется, жизненно необходимы для человека.

Микро- и макробиота, населяющая наши тела, беднеет от воздействия избыточного применения санитарных мер, антибиотиков, консервантов, рафинированной пищи и т. п. Это приводит к неадекватности иммунного ответа на, казалось бы, безобидные факторы, такие как цветочная пыльца, глютен из злаков и т. п.

Как и почему это происходит? Почему больным некоторыми тяжелыми аутоиммунными и аллергическими заболеваниями помогает выздороветь намеренное заражение определенными видами гельминтов или подсадка в кишечник микробиоты (микрофлоры) здорового человека? Над какими новыми способами лечения работают ученые? Что же делать в столь быстро изменяющемся мире, чтобы оставаться как можно более здоровым? Обо всем этом вы узнаете из этой книги, которая написана автором на основе знаний, здравого смысла и личного опыта. Это лучшее сочетание, которое мне известно.

Желаю вам интересного чтения.


Виктор Тимофеев, директор и основатель компании «Гарнец»

Глава 1. Познакомьтесь со своими паразитами

Мать, не во благо ему твои золотые узы, если они отторгают от здорового праха земли, если они лишают его общения с великой красотой человеческой жизни[1].

Рабиндранат Тагор, бенгальский поэт и лауреат Нобелевской премии[2]

* * *

В одно прохладное ноябрьское утро я отправился из Сан-Диего на юг в потрепанном арендованном автомобиле. У меня с собой был стандартный набор журналистских принадлежностей (диктофон, фотоаппарат, записная книжка и карандаши), лежащий на пассажирском сиденье, а также инструкция, как добраться к месту встречи — последнему повороту перед Мехико. Кроме того, я взял с собой распечатку сделанного недавно анализа крови — доказательство того, что у меня нет анемии, что я не инфицирован гепатитом или ВИЧ, а значит, достаточно здоров для участия в предстоящем эксперименте.

Пока я еду, радиокомментатор рассказывает ужасные подробности недавнего кровопролития в Тихуане, куда я направляюсь: два тела свисают с моста, третье обезглавлено, четвертый человек застрелен. Однако мои мысли занимают не столько эти ужасные непрекращающиеся зверства, сколько паразиты-гельминты, которые мигрируют по телу, проникают в легкие, заползают в гортань и впиваются в чувствительные внутренности. Любой другой путешественник мог бы испытывать беспокойство в связи с возможностью обретения таких приживал во время пребывания за границей, однако я еду в Мексику именно для того, чтобы заполучить не одного, а целую колонию таких спутников. Сегодня в Тихуане я сознательно введу в свой организм анкилостому «некатор американский» (necator americanus, «американский убийца»).

Эта сомнительная честь обойдется мне довольно дорого — разовый взнос составляет 2300 долларов. Получив двадцать микроскопических личинок, я заплачу 115 долларов за каждого из паразитов, которые в первые десятилетия ХХ века считались на юге Америки настоящим бедствием. Существовало мнение (хотелось бы прибавить, лишенное всякого высокомерия), что анкилостома делает южан глупыми и ленивыми, а также что этот гельминт сдерживает социальное и экономическое развитие половины страны. На сделанных в то время фотографиях жителей бедных сельских районов, находившихся во власти этих паразитов, явно видны тяжелые последствия некатороза, или анкилостомоза: торчащие ключицы, помутневшие глаза, безучастное выражение изможденных лиц. На этих фотографиях люди выглядят так, будто их что-то пожирает изнутри.

В результате усилий по уничтожению анкилостомы (ее еще называют кривоголовкой), предпринимавшихся на протяжении длительного периода в начале ХХ столетия, этот паразит почти исчез на территории США. Однако в бедных тропических странах, где анкилостома по-прежнему широко распространена, она может быть причиной анемии, задержки роста, аменореи и даже отставания в умственном развитии у детей. Этим паразитом заражены от 576 до 740 миллионов людей. И по всем перечисленным выше причинам представители системы здравоохранения считают заражение паразитическими червями «тропическим заболеванием, которому не уделяется должное внимание». Гельминты (как называют этих паразитов) не приводят к таким явно губительным последствиям, как, скажем, малярия, но их постоянное воздействие на жизнеспособность весьма коварно. Эти паразиты мешают детям учиться в школе, а их родителям — работать. Есть мнение, что они способствуют формированию самоусиливающегося цикла плохого здоровья и бедности, терзающего целые страны.

Так почему же я решил впустить в свой организм это ужасное существо? В наше время среди ученых сформировалось двойственное отношение к паразитам. Одни считают их воплощением зла. Другие отмечают, что, хотя вышеупомянутые последствия действительно имеют место, сегодня у большинства людей, зараженных паразитами (а их более 1,2 миллиарда, от одной пятой до одной шестой части населения планеты), нет никаких явных симптомов. Представители этого лагеря начали высказывать предположение, что на самом деле паразитические черви могут приносить определенную пользу людям, которые стали их хозяевами.

Уже в 1960-х годах (к этому времени в США анкилостома была практически уничтожена) ученые пытались понять, почему у некоторых людей нет никаких симптомов заражения этими паразитами. «Люди, получающие полноценное питание, во многих случаях являются носителями гельминтов, что не приносит им явного вреда, — отметил один врач в 1969 году. — В связи с этим можно поставить под сомнение целесообразность лечения таких инфекций, особенно посредством химиотерапевтических препаратов, обладающих токсичными свойствами»[3].

На протяжении десятков лет иммунологи тщательно изучали механизмы, позволяющие одному существу обитать в другом, что явно противоречило принципам распознавания «своего» и «чужого», которые, как было принято считать, лежат в основе функционирования иммунной системы. В итоге они многое узнали не только о том, насколько коварны паразитические черви, но и как работает иммунная система человека на самом деле. Такие паразиты, как анкилостома, в процессе эволюции широко распространились. Может ли организм человека в каком-то смысле ожидать их присутствия или даже нуждаться в нем? И может ли их отсутствие быть одной из причин ряда любопытных недугов современности?

Вот и мотив для моей авантюры: результаты все большего количества научных исследований говорят о том, что паразиты могут предотвращать аллергические и аутоиммунные заболевания. А у меня есть и то и другое.

В одиннадцать лет у меня начали выпадать волосы. Впервые это заметила моя бабушка, когда однажды летом я гостил у них с дедом в пляжном домике. Она подозвала меня к себе, обследовала мой затылок и заявила, что у меня лысина размером с монету. Вскоре все мы забыли об этом. Когда вокруг песок, волны и солнце, это кажется не таким уж важным.

Однако через несколько месяцев, к моменту начала занятий в школе, проплешина стала больше. Дерматолог поставил диагноз «очаговая алопеция» (аутоиммунное заболевание). Моя иммунная система, которая при обычных обстоятельствах должна защищать организм от возбудителей инфекционных заболеваний, по каким-то причинам ошибочно приняла друзей за врагов и начала атаковать волосяные фолликулы. Ученые не знали, что именно провоцирует алопецию, но считалось, что стресс играет в этом определенную роль. На первый взгляд, это имело смысл: в то время мои родители находились в процессе долгого тяжелого развода. Кроме того, я пошел в новую школу. Казалось, мне действительно есть о чем беспокоиться.

У меня были также другие, более известные проблемы со здоровьем, обусловленные иммунитетом. В детстве я страдал довольно тяжелой астмой, а также пищевой аллергией на арахис, кунжут и яйца. (Со временем прошла только аллергия на яйца.) Минимум два раза в год, как правило, в период высокого содержания пыльцы в воздухе, мне становилось так трудно дышать, что синели губы и пальцы, и родители срочно везли меня в больницу. Врачи впрыскивали мне бронхолитические препараты, а в случае тяжелых приступов накачивали иммуноподавляющими стероидами.

«Ага!» — сказал дерматолог, узнав обо всем этом. Он объяснил, что существует зависимость между аллергией, астмой и алопецией. Никто не знал наверняка, почему так происходит и что это значит, но наличие такого аллергического заболевания, как астма, повышало вероятность развития алопеции.

Много лет спустя я узнал, что совместное появление этих двух заболеваний свидетельствует, по всей вероятности, о наличии одного исходного нарушения в работе организма. Однако в одиннадцать лет я принял на веру тот факт, что, если есть одна проблема, скорее всего, появятся и другие. Так что же делать? Учитывая мой возраст и относительно небольшой размер лысины, врач порекомендовал наблюдать и ждать. Он сказал, что со временем алопеция обычно проходит сама.

Через месяц появилась еще одна проплешина, с правой стороны головы. А затем и с левой. Как будто за одну ночь образовалась большая лысина прямо на макушке. Чем больше появлялось новых проплешин, тем быстрее шел этот процесс. Каждое утро мама зачесывала мне волосы и закрепляла их гелем, чтобы спрятать разрастающиеся участки голой кожи, но вскоре стало невозможно скрывать мой лысый череп. Проплешины начали соединяться друг с другом. Я начал лысеть.

Мы вернулись к дерматологу. На этот раз его заключение было менее оптимистичным. Чем больше прогрессирует болезнь, отметил он, тем меньше вероятность выздоровления. А шансы были такими: только у одного-двух процентов населения возникает очаговая алопеция в виде пары проплешин, которые со временем снова зарастают волосами[4]. Однако у значительно большего количества людей с очаговой алопецией (около 7% населения) выпадение волос становится хроническим. У некоторых из них развивается тотальная алопеция — выпадают все волосы на голове. В этот момент вероятность полного выздоровления существенно снижается. Какую бы ошибку ни допустила иммунная система, эта ошибка носит долговременный характер. А в некоторых случаях у людей развивается универсальная алопеция — потеря волос на всем теле. Тогда выздоровление практически невозможно.

Во всех этих вариантах развития событий не было ничего хорошего, особенно учитывая то, что я все быстрее приближался к тотальной, а может (кто знает?), и к универсальной алопеции. Существовало два метода лечения, ни один из которых не обеспечивал гарантированный результат: угнетение иммунитета и раздражение иммунитета. Стероиды угнетают иммунный ответ и, по существу, отзывают «сторожевых собак» иммунитета, благодаря чему волосы снова получают возможность расти. С другой стороны, иммуностимуляция работает несколько более загадочным образом. Воспалительный процесс, вызванный раздражителем, отвлекает иммунную систему от менее актуальных проектов, таких как атака на волосяные фолликулы. Раздражение должно было дать им передышку. Поскольку ни один из этих подходов не был беспроигрышным, дерматолог посоветовал мне попробовать оба.

Так я и сделал, но ни один из этих способов не обеспечил требуемый результат — хотя у меня появился сочащийся волдырь там, где я применял раздражитель. Моя алопеция прогрессировала до тех пор, пока в шестнадцать лет у меня на теле не осталось ни одного волоска. Я стал членом избранного круга людей (около 0,1% от численности населения), страдающих универсальной алопецией. Я надел головной убор (и носил его, почти не снимая, до двадцати с лишним лет) и пытался как-то наладить свою жизнь в подростковом возрасте.

Только в тридцать с небольшим я решил узнать, что выяснили ученые за двадцать лет, прошедших с момента появления первой проплешины на моей голове. Я не питал особых надежд: если бы метод лечения был найден, я непременно узнал бы об этом. Поскольку я планировал завести детей, меня начало беспокоить, что скрыто в моих генах. Результаты первого полногеномного поиска ассоциаций, опубликованные в 2010 году, показали, что у этой болезни (самого распространенного аутоиммунного заболевания в США) такие же варианты генов, что и у ряда гораздо более губительных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, сахарный диабет первого типа и целиакия (глютеновая энтеропатия)[5]. Вскоре после этого у меня появился первый ребенок, девочка. Теперь результаты моих изысканий нашли конкретное применение. Если алопеция подразумевает наличие тенденции к нарушениям в работе иммунной системы и если эту тенденцию можно изменить, мне нужно было знать, как лучше разыграть карты. Я хотел обезопасить своих детей как от аллергических, так и от аутоиммунных заболеваний.

Я был прав в одном. Методы лечения алопеции не усовершенствовались со времен моего детства. Они по-прежнему сводились к использованию раздражителей и иммуносупрессоров, и, поскольку ни один из этих подходов не обеспечивал устранение базового нарушения, они оба требовали пожизненного применения. Длительное воздействие обоих методов лечения создавало ряд вторичных проблем. Например, многократные уколы стероидов были не только крайне болезненными, но и приводили к истончению и обесцвечиванию кожи. Один сильнодействующий иммуносупрессор — циклоспорин повышал риск рака кожи.



Тем не менее мое внимание привлекли закономерности, свойственные иммуноопосредованным заболеваниям. В последнее время отмечался рост аутоиммунных и аллергических заболеваний, причем на этот раз, насколько можно было судить по научной литературе, эта тенденция вызывала тревогу. Ученые часто использовали слово эпидемия для описания растущей распространенности некоторых заболеваний (особенно астмы), хотя это слово использовалось обычно для описания инфекционных болезней, таких как изнуряющая организм и убивающая за один день холера, эпидемии которой приводили мир в ужас в XIX столетии. Однако на самом деле не было ни бактерии астмы, ни аутоиммунного вируса. Не существовало никаких новых возбудителей инфекции, которые провоцировали бы эту пандемию. Создавалось впечатление, что вместо этого у нас появилась склонность к нарушениям иммунной системы.

Если бы у меня были очки, через которые я мог бы видеть обычно незаметные случаи аллергических и аутоиммунных заболеваний, меня поразило бы то, у скольких людей существуют подобные проблемы. Например, во время прогулки по нью-йоркскому Бродвею я увидел бы, что каждый десятый из проходящих мимо детей страдает астмой; у каждого шестого есть зудящая сыпь или даже волдыри — атопический дерматит, а каждый пятый прохожий страдает сенной лихорадкой[6]. От приступов астмы в США каждый год умирает около 3500 человек. Если бы мне удалось рассмотреть аллергические антитела (иммуноглобулин Е, IgE), я бы увидел, что половина окружающих меня людей чувствительна к пылевым клещам, древесной пыльце, арахису и другим, по сути, безвредным белкам. Я увидел бы, что многие носят в карманах ингаляторы, а в сумках — лекарства от аллергии (у прохожих с самой тяжелой формой этих заболеваний это были бы таблетки сильнодействующих иммуносупрессантов, таких как преднизон).

Американцы тратят около десяти миллиардов долларов в год на противоастматические препараты и посещение врачей. Общий объем прямых и косвенных издержек в связи с астмой составляет около 56 миллиардов долларов. Я увидел бы, как эти средства перетекают из кошельков людей, страдающих астмой и аллергией, в карманы врачей и фармацевтических компаний. Кроме того, я обратил бы внимание на то, какие деньги теряются из-за больничных, снижения общего уровня производительности, а также возможностей, упущенных на протяжении жизни.

Если бы у меня была возможность совершить такую же прогулку в очках, позволяющих распознавать аутоиммунные болезни, я бы заметил, что каждый двадцатый прохожий имеет одно из восьмидесяти таких заболеваний, зачастую причиняющих серьезный вред здоровью[7]. Один из 250 прохожих страдал бы от изнуряющей боли в кишечнике, то есть от так называемого воспаления кишечника (чтобы встретить такого человека, скажем, на Таймс-сквер, понадобилось бы около минуты)[8]. Я бы увидел кишечники с рубцами и перетяжками, а в самых тяжелых случаях — следы удаления фрагментов кишок, колостомы (сделанные хирургическим способом отверстия для вывода содержимого кишечника) и прикрепленные к ним колостомические мешки (контейнеры для вывода продуктов жизнедеятельности), спрятанные под одеждой.

В каждой тысяче прохожих я заметил бы одного человека, которому трудно двигать ногами или руками. У таких людей рассеянный склероз — прогрессирующее аутоиммунное заболевание центральной нервной системы. Когда они читают вывески, буквы расплываются у них перед глазами. Им трудно координировать движения ног. Разумеется, в самых тяжелых случаях эти люди вообще не появляются на улице. Они остаются дома, возможно, в инвалидных колясках, а может, даже прикованные к постели.

Я увидел бы глюкометры на одном из каждых трех детей, резвящихся на игровых площадках Центрального парка, — у них аутоиммунный диабет, который обычно дебютирует в детском возрасте[9]. Я заметил бы у таких малышей следы ежедневных инъекций инсулина, которые необходимо делать, чтобы избежать комы и смерти.

Если бы у меня были не только очки, но и наушники, я услышал бы какофонию тревоги и отчаяния: страдающие астмой подростки задаются вопросом, смогут ли они поиграть с друзьями в бейсбол; подростки с более тяжелыми случаями астмы сосредоточены на том, чтобы идти медленно и не начать задыхаться; страдающие атопическим дерматитом постоянно напоминали бы себе не чесаться, а те, кто все же почесался, отчитывал бы себя за это.

Люди, страдающие воспалением кишечника, были бы поглощены мыслями о той боли (иногда ноющей, иногда резкой), которая стала неотъемлемым элементом их жизни с момента постановки диагноза. А когда их мысли не заняты мучительными спазмами в кишечнике, они думают об актах дефекации, которые происходят слишком часто, императивные позывы к ним бывают крайне болезненными, а экскременты порой содержат кровь. Люди с рассеянным склерозом задаются вопросом: через какое время я уже не смогу ходить? И все они постоянно спрашивают: почему врачи не могут это вылечить? Откуда это взялось? Почему я?

По данным Национальных институтов здоровья, аутоиммунными заболеваниями страдают от 1,7 до 23,5 миллиона американцев, или от пяти до восьми процентов населения. По данным Американской ассоциации аутоиммунных заболеваний, этот показатель более чем вдвое выше — 50 миллионов американцев. В США аутоиммунные заболевания входят в список десяти самых распространенных причин женской смертности. Это соотносится с описанным выше сценарием, в котором я ради простоты не упомянул о данном факте. Примерно три четверти страдающих от аутоиммунных заболеваний — женщины. Другими словами, будучи в аутоиммунных очках, я видел бы в основном женщин.

Директор Национального института изучения аллергических и инфекционных заболеваний Энтони Фаучи сказал однажды, что прямые и косвенные издержки, связанные с аутоиммунными заболеваниями, достигли поразительного уровня — 100 миллиардов долларов в год. (Для сравнения: мы потратили 57 миллиардов долларов на рак и 200 миллиардов долларов на сердечно-сосудистые заболевания.) Эти цифры могут показаться огромными, но не забывайте о том, что аутоиммунные заболевания, которые носят хронический характер, обычно поражают человека в расцвете жизни и требуют дорогостоящего симптоматического лечения на протяжении десятков лет.

Эти статистические данные охватывают самые богатые страны в начале XXI столетия. Однако иммуноопосредованные заболевания не всегда были так широко распространены. Если оставить в стороне первые случаи аутоиммунных заболеваний на протяжении XIX столетия, мы увидим, что эпидемия аллергии и астмы набрала темп в 1960-х годах, в 1980-х этот темп ускорился, а в начале нулевых оставался на одном уровне. Результаты исследований с участием разных групп населения показывают рост заболеваемости астмой и аллергией в развитых странах в два и в три раза за этот период.

В конце ХХ столетия некоторые аутоиммунные заболевания демонстрируют даже более значительный рост. Проведенное в 2009 году исследование показало, что распространенность недиагностируемой целиакии (воспаления кишечника, вызванного белком, который содержится в злаках) повысилась почти в четыре раза за период с середины XX столетия[10]. Заболеваемость рассеянным склерозом выросла почти в три раза. И наступление некоторых из этих болезней набирает обороты. По некоторым оценкам, заболеваемость диабетом первого типа, возросшая в три раза в конце ХХ столетия, к 2020 году вырастет еще в два раза.

Что же произошло? В 2002 году французский ученый Жан-Франсуа Бах опубликовал основополагающую работу, представляющую интерес для тех, кто задает такой вопрос[11]. В статье, опубликованной в журнале New England Journal of Medicine, были рядом представлены два графика, один из которых отображал постепенное сокращение частоты в прошлом распространенных инфекционных заболеваний (таких, как гепатит А, корь, свинка и туберкулез), начиная с 1950-х годов, а другой показывал повышение распространенности аутоиммунных и аллергических заболеваний в развивающихся странах за тот же период. В 1950 году почти все болели свинкой и корью. В 1980-м ими не болел практически никто. Вакцины почти полностью уничтожили оба этих вируса. Число новых случаев заражения гепатитом А сократилось до одной пятой от предыдущего уровня даже за более короткий период (начиная с 1970 года). И за все это время количество новых случаев астмы, рассеянного склероза и болезни Крона выросло в два, три и четыре раза соответственно.


Эпидемия стерильности

Источник: Bach, New England Journal of Medicine (2002).


Зависимость, которую так наглядно продемонстрировал Бах (снижение частоты инфекционных заболеваний наряду с повышением распространенности нарушений иммунной системы), проявляется одновременно в соответствующих регионах и группах населения. Распространенность аллергических заболеваний в странах с самым высоким и самым низким уровнем заболеваний такого рода отличается минимум в двадцать раз. Например, в Албании крайне мало детей страдают аллергией, тогда как в Австралии четверть детей — аллергики[12]. Показатели заболеваемости диабетом первого типа отличаются еще более существенно: в 350 раз между Финляндией, где самый высокий уровень, и Китаем, в котором самый низкий уровень[13]. Являются ли некоторые этнические группы более уязвимыми к таким заболеваниям по сравнению с другими группами? Возможно. Тем не менее, когда мигранты переезжают из стран с низким уровнем риска в страны с высоким уровнем риска, дети, которые рождаются у них на новой родине, почти всегда страдают от иммуноопосредованных заболеваний так же часто, как местное население. Итак, если дело не в генетике, что же объясняет настолько большой разрыв?

В прошлом эпидемиологи утверждали, что в общем случае распространенность заболеваний такого рода повышается по мере перемещения от экватора к полюсам: в странах Африки, расположенных к югу от Сахары, эти заболевания встречаются достаточно редко; в Великобритании они весьма распространены. Это казалось неопровержимой истиной еще тридцать лет назад. Однако данные о недавнем резком повышении заболеваемости астмой в таких странах, как Бразилия и Перу (а также в городах других развивающихся стран), опровергли это обобщение, сделанное в прошлом с полной уверенностью в его истинности. Сегодня чаще можно услышать о существовании корреляции между аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, с одной стороны, и валовым внутренним продуктом — с другой. Чем богаче страна, которую вы называете своим домом (или, в некоторых случаях, чем выше ваш социальный класс в этой стране), тем больше вероятность заболеть астмой, воспалением кишечника или рассеянным склерозом.

Критики отбрасывают эти масштабные статистические данные, поскольку они взяты из анкет. Они подчеркивают, что результаты опросов неизменно подвержены влиянию прошлого опыта и культурных предубеждений. Однако в процессе менее крупных исследований, в которых используются более объективные показатели (такие, как результаты диагностики бронхиальной обструкции и кожных инъекционных проб, а также тестов на наличие аутоиммунных антител), неоднократно обнаруживалась аналогичная базовая закономерность: частота аутоиммунных заболеваний увеличивается прямо пропорционально уровню материального благополучия и вестернизации. Чем больше среда обитания напоминает ту среду, в которой проходила эволюция человека (среду, изобилующую инфекциями и тем, что один ученый называет «животные, экскременты и грязь»), тем меньше распространенность таких заболеваний[14].

От каменного века до неолита астмы не существовало

Во время подготовки к путешествию в Мексику я часто думал о другой поездке в то место, где астмы не существует: в боливийскую Амазонию. Антропологи Майкл Гурвен из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре и Хиллард Каплан из Университета Нью-Мексико в Альбукерке изучают племя растениеводов цимане, которое обитает в западной части бассейна Амазонки. Представители этого племени живут в основном за счет того, что дают им джунгли. Они охотятся на обезьян, тапиров и других животных с помощью лука и стрел. (Некоторые члены племени имеют винтовки и с удовольствием ими пользуются, однако, поскольку деньги в племени появляются крайне нерегулярно, у них зачастую просто нет патронов.) Цимане ловят рыбу с помощью плотин, ядовитых растений и специальных стрел. И хотя племя активно общается и с боливийцами XXI столетия, их образ жизни настолько близок к образу жизни каменного века, насколько вообще можно ожидать в наши дни. Именно поэтому Гурвен и Каплан работают здесь.

Я встретился с Гурвеном в его клинике на окраинах шумного пыльного города Сан-Борха, расположенного на боливийской равнине. Неподалеку было футбольное поле, на котором паслись лошади. Вокруг бродили красивые коровы с шерстью песочного цвета. Время от времени мимо пробегали свиньи.

Гурвен — представитель школы антропологии, известной как «экология человеческого поведения». Инструменты, которые он использует, взяты из биологии; новшество состоит в том, что он применяет их в области антропологии. По мнению Гурвена, поведенческая экология возникла не как следствие культурной антропологии начала и середины ХХ столетия (в частности, Маргарет Мид и ее исследования Coming of Age in Samoa («Старение на Самоа»)), а как результат последовавшего за этим периода тревожного самоанализа. Носила ли сама концепция изучения человека империалистский и эксплуататорский характер? Мог ли посторонний человек по-настоящему понять другого человека, или Маргарет Мид была обречена на то, чтобы постоянно проецировать себя на участников исследования?

Как объясняли мне впоследствии Гурвен и его студенты, сидя по вечерам у костра, применение поведенческой экологии к изучению людей берет начало в определенной усталости, не обязательно в связи с критической оценкой своих поступков, какой бы оправданной она ни была, но и в связи с отказом даже от попыток понять тех, кто обитает в других мирах. Да, проецирование неизбежно, однако люди, которые продолжают жить так, как жили когда-то все мы, могут многому нас научить, и существуют объективные способы оценки этого процесса. Более того, все те, кого интересуют уроки такого рода, должны поторопиться: сейчас в мире еще остаются охотники-собиратели и растениеводы, однако это ненадолго.

В племени цимане Гурвен впервые изучил взаимность и альтруизм — почему люди помогают друг другу, живя в мире с ограниченными ресурсами. Он поставил такие вопросы: как больной человек получает помощь там, где нет медицинского страхования? И почему люди помогают больным, если это стоит им драгоценного времени и энергии? Кроме того, Гурвен проанализировал, как стареют люди в условиях почти постоянного натиска инфекции. Даже в такой среде люди живут еще десятки лет после окончания детородного возраста. Согласно самой строгой интерпретации теории Дарвина, этого просто не должно быть. Однако в случае Homo sapiens именно так и происходит. Для чего предназначены эти дополнительные десятилетия?

В рамках своей договоренности с цимане Гурвен предоставляет членам племени бесплатные медицинские услуги. Он перевозит цимане из отдаленных деревень, расположенных вдоль притоков реки Маники, в свою клинику, где их обследует врач. Лаборанты берут у членов племени образцы кала, мочи и крови. В затемненной комнате аппарат УЗИ исследует их сердца и артерии. Мы вернемся к выводам Гурвена позже, а здесь следует упомянуть вот о чем: он почти случайно обнаружил тот факт, что иммунная система растениевода, живущего на Амазонке, работает не так, как иммунная система среднего жителя Лондона или Нью-Йорка.

За прошедшее десятилетие клиника Гурвена обследовала более 12 000 пациентов, в основном из племени цимане. В ходе 37 000 обследований, проведенных сотрудниками Гурвена (которые осматривали пациентов несколько раз), не было зарегистрировано ни единого случая астмы[15]. Проводя аналогичные обследования в США или Великобритании, можно было бы ожидать минимум 1000 случаев заболеваний астмой. Что касается аутоиммунных заболеваний, было обнаружено пятнадцать случаев, в том числе одиннадцать случаев витилиго (заболевания, при котором иммунная система активизирует клетки кожи, вырабатывающие пигмент), а также один случай волчанки (туберкулеза кожи) и один случай ревматоидного артрита. Если бы аутоиммунные заболевания встречались в этой местности так же часто, как в развитых странах, Гурвен обнаружил бы около шестисот случаев. Другими словами, среди цимане распространенность аутоиммунных заболеваний составляет одну сороковую от соответствующего показателя в Нью-Йорке.



Что действительно видит Гурвен, так это множество инфекций, от которых умирает половина членов племени цимане. (На несчастные случаи и насильственную смерть приходится еще 14%.) А паразиты там настолько распространены, что стали чем-то вполне заурядным. У многих цимане есть лямблиоз и амебиаз. Некоторые болеют туберкулезом. Отдельные члены племени страдают хроническим лейшманиозом, возбудителем которого является питающийся плотью паразит лейшмания. И почти у всех цимане есть анкилостома.

Кроме того, Гурвен видит последствия активной жизни: много случаев выпадения матки в результате многократных родов (у женщин племени цимане рождается в среднем девять детей), а также грыжи от тяжелой работы. Однако в племени нет болезней цивилизации, таких как рак груди, простаты, яичников, толстой кишки и яичек. То же самое можно сказать о сердечно-сосудистых заболеваниях.

Может, члены племени цимане — это особенные люди, имеющие генетический иммунитет? Другие исследователи америндов Амазонии, находящихся на примитивном уровне культурного развития, также обнаружили отсутствие аллергических заболеваний и других широко распространенных в наши дни болезней[16]. Может, америнды не подвержены этим заболеваниям на генетическом уровне? Возможно, но маловероятно. Аналогичные наблюдения среди различных групп населения в Европе, Африке и Азии показали, что люди, живущие в более «грязной» среде, меньше страдают от аллергических и аутоиммунных заболеваний. Верно и обратное: у любого, кто живет в надлежащих условиях, есть вероятность заболеть астмой. Именно такие условия имеют место, например, в Нью-Йорке, Лондоне и Сиднее.

Как выглядит место, в котором нет астмы?

Встретившись с Гурвеном, мы целый час едем по тростниковым полям и пастбищам к реке с водой красноватого цвета. Затем мы садимся в моторную пирогу, борта которой укреплены обшивными досками. Сейчас август (в южном полушарии это зима), но воздух холоднее, чем можно было бы ожидать от джунглей. Ветер el surazo («южный») дует из обширных пампасов на юг. (Впоследствии я узнал, что именно этот ветер был настолько холодным, что по всей Амазонии массово гибла рыба и розовые речные дельфины.)

На протяжении еще одного часа мы плывем на моторной лодке по реке мимо белоснежных больших цапель (таких же, как те, что осторожно шагают по болотам бухты Джамейка в Нью-Йорке), после чего прибываем в поселение цимане Чакал. «Гринголяндия, — мягко произносит Гурвен, когда в поле зрения попадает несколько палаток Coleman, его базовый лагерь. — Цимане не живут в палатках».

Центральной деревни как таковой нет — только свежеокрашенное здание школы, расположенное рядом с полем, на котором мужчины каждый вечер играют в футбол. Члены племени цимане живут в разных местах, разбросанных вдоль реки; каждая семья или группа семей ухаживает за полями риса, кукурузы и маниоки. Некоторые цимане считают, что их децентрализованный образ жизни помог им противостоять испанскому влиянию. Потенциальные колонизаторы не нашли ни органа власти, который можно было бы захватить, ни священников или королей, которых можно было бы привлечь на свою сторону. Перед нашествием испанцев, которое началось в XVII столетии, племя цимане просто ушло еще дальше в джунгли.

Вскоре мы уже идем по узкой тропинке, проходящей параллельно реке. Когда среди подлеска показалась поляна, Арнульфо, наш гид из числа цимане, с серьезным видом издает тихий ухающий звук. Гурвен также подхватывает этот зов. Высокий и растянутый, как последний звук крика совы, он служит в качестве знака вежливости в джунглях, сообщая находящимся впереди людям о нашем приближении.

Когда мы выходим на поляну, Гурвен и Арнульфо произносят приветствия на языке цимане. Группа мальчишек играет с волчками, вырезанными из лесного ореха. Стержнями служат забитые в скорлупки гвозди. Дети пристально смотрят на незнакомцев, сначала хмурятся, однако они уже видели чужих людей, поэтому быстро возобновляют игру, раскручивая волчки искусными резкими движениями. Две женщины, сидящие на большом плетеном мате, отвечают на приветствие. Маленькая девочка лежит лицом вниз на коленях одной из женщин, та терпеливо перебирает ее волосы, доставая оттуда вшей и гнид и раскусывая их зубами. Нам сообщают, что все мужчины на целый день ушли на охоту. Мы прощаемся (немного позже Гурвен объясняет, что в племени не принято гостить у женщин в отсутствие мужчин) и продолжаем свой путь.

Мы видим поля кукурузы, много собак, каноэ, изысканные плетеные маты, а также ступки и пестики высотой по пояс и множество разных инструментов, сделанных из материалов, доступных в джунглях. Именно это мастерство среди джунглей больше всего поражает меня — ньюйоркца XXI столетия, мозг которого одурманен компьютером и испорчен интернетом. Цимане вырезают изящные каноэ из стволов деревьев и плавают в них по рекам, отталкиваясь длинными шестами. Из пальмовых ветвей плетут маты и делают крыши хижин. Поселения цимане в джунглях окружают полезные деревья и растения — папайя, банан и дерево тутума, на котором растут крупные плоды, похожие на тыкву (члены племени делают из них миски). Местные жители используют корень имбиря для лечения укусов насекомых. Они спят на приподнятых платформах. Как объясняет Гурвен, здесь ценность каждого человека определяется не его имуществом, а его мастерством в извлечении ресурсов из джунглей. «Да, ты можешь все потерять, но затем ты просто строишь новый дом, ловишь рыбу, охотишься. На это способны почти все, — говорит он. — В каком-то смысле это и есть свобода».

Я мог бы и дальше рассказывать об удивительной жизни племени цимане, но на самом деле я нахожусь здесь для того, чтобы понаблюдать за тем, чего не могу увидеть напрямую: за скрытым микробным и паразитологическим ландшафтом. Я хочу знать, как выглядит место, в котором иммунная система не дает сбоев. Ответ такой: оно выглядит живым.

К большому огорчению Гурвена, члены племени цимане часто набирают питьевую воду прямо из грязной реки, в которой, по всей вероятности, полно бактерий. Свиньи, куры, собаки и, порой, домашние паукообразные обезьяны свободно бродят вокруг. Каждое из них привносит в окружающую среду свою уникальную смесь микробов. Женщины племени цимане делают хмельной напиток, пережевывая и сплевывая вареную маниоку, после чего оставляют ее бродить. Другими словами, они регулярно поглощают то, что в обычном нью-йоркском магазине органических продуктов предлагают как «живые культуры». И, конечно же, в кишечнике большинства цимане живут кривоголовки.

В общем, цимане обитают в среде, которую ученые называют «живой» средой. Но так ли это важно? Многочисленные данные свидетельствуют о том, что подобная среда обитания защищает людей от аутоиммунных и аллергических заболеваний по одной простой причине: в процессе эволюции сформировалась иммунная система, рассчитанная именно на такую среду. Следовательно, если иммунная система не подвергается интенсивной стимуляции, присутствующей в такой среде, она разбалансируется.

Безусловно, жизнь в таком месте нелегка. Уровень детской смертности, который несколько снизился после введения вакцинации в 90-х годах, по-прежнему остается высоким[17]. Каждый пятый ребенок не доживает до пяти лет. К пятнадцатилетнему возрасту от болезней умирают еще 5% детей. По существу, четверть всех рожденных детей не доживает до пубертатного возраста — и этот показатель сейчас лучше, чем в начале ХХ столетия. (С другой стороны, каждый пятый член племени цимане доживает до шестидесяти лет; это один из основных выводов Гурвена, в каком-то смысле противоречащий здравому смыслу.) Тем не менее, несмотря на повсеместное распространение инфекционных и паразитарных заболеваний, цимане не выглядят ни больными, ни истощенными. У многих из них отсутствует несколько передних зубов (по мнению Гурвена, это результат пристрастия к сахарному тростнику и цитрусовым), но в остальном они кажутся сильными и здоровыми.

На обратном пути мы проплывем на моторной лодке по реке, после чего поедем на автомобиле по тростниковым полям и грязным грунтовым дорогам. Чтобы вернуться домой, я полечу на маленьком самолете из городка Сан-Борха над величественной стеной Анд на запад, сделаю пересадку в столице страны Ла-Пасе, находящейся на высоте более 3600 метров над уровнем моря, а затем отправлюсь в Нью-Йорк через Майами на реактивном самолете.

Это путешествие проходит в полном соответствии с четко определенным градиентом аллергических заболеваний. Я перемещусь из зоны, в которой аллергических заболеваний не существует (где джунгли — это источник средств к существованию), в зону с немного более высоким уровнем аллергических заболеваний (боливийский город, в котором люди живут без излишеств), затем в зону с еще более высокой концентрацией аллергических заболеваний (большой город в развивающейся стране) и, наконец, туда, где аллергия наиболее распространена (крупный город в развитой стране).

Описанный выше градиент имеет место и во времени. Отследив свою родословную на несколько поколений назад, вы, по всей вероятности, обнаружите, что частота случаев сенной лихорадки и астмы уменьшается в каждом предыдущем поколении. Например, у вас (как и у меня) может быть астма и пищевая аллергия. Между тем у ваших родителей, возможно, была только сезонная сенная лихорадка[18]. Однако лишь немногие из наших бабушек и дедушек (или прабабушек и прадедушек, в зависимости от обстоятельств) страдали от чихания или затрудненного дыхания любого рода. По всей вероятности, эта закономерность обусловлена не появлением новых факторов, а устранением прежних — тех самых факторов, воздействию которых до сих пор подвержены члены племени цимане.

Многократные наблюдения такого рода, подкрепленные большим объемом экспериментальных данных (свидетельствующих о том, что иммунная система реагирует по-разному в зависимости от истории подверженности воздействию тех или иных факторов), стали причиной того, что некоторые иммунологи поставили под сомнение базовые предположения, лежащие в основе их сферы деятельности. Наши представления об иммунной системе опираются на работу, которая проводилась в основном в ХХ столетии, однако к тому времени мы уже жили в совершенно новых условиях с эволюционной точки зрения. Другими словами, возможно, мы совершили ошибку, изучая и систематизируя данные об экосистеме, казавшейся экзотической, только чтобы обнаружить, что на самом деле мы находимся не в джунглях, а в зоопарке Бронкса.

Иммунолог из Университета Дьюка Уильям Паркер говорит об этом так: «В наше время мы, иммунологи, пришли к тревожному осознанию того, что иммунная система, на изучение которой мы потратили все свои силы и энергию… на протяжении последних пятидесяти лет, как оказалось, существенно отличается от системы, сформировавшейся в процессе естественного отбора»[19].

Это приближает нас к сути вопроса.

Понимание иммунной системы и причин ее неправильного функционирования

По всей вероятности, вы хотя бы вскользь слышали о многих аллергенах (таких, как пылевые клещи, арахис и древесная пыльца), которые вызывают аллергию. Может быть, вы слышали также об инфекциях и токсичных загрязняющих веществах, которые провоцируют аутоиммунные заболевания. Я не утверждаю, что эти идеи совершенно безосновательны, но существует альтернативная и гораздо более простая модель возникновения нарушений иммунитета. Для появления таких заболеваний вам не нужно вводить ничего нового в свой организм. Все, что для этого необходимо, это, по существу, устранение одного важного элемента иммунной системы, которое приведет к тому, что организм погибнет, охваченный огненной бурей аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Иммунологи пришли к этому выводу, изучая случаи из жизни.

В 1982 году иммунологи Орегонского университета медицинских наук в Портленде описали случай с одним младенцем, который умер от множественного аутоиммунного заболевания — диабета первого типа, тиреоидита (воспаления щитовидной железы), атопического дерматита, диареи и саморазрушительного иммунного ответа на вирусную инфекцию[20]. Еще семнадцать младенцев из числа родственников этого мальчика постигла та же участь, но среди них не было ни одной девочки. Ученые выдвинули предположение, что в Х-хромосоме девочек есть генетическая мутация.

У мальчиков есть только одна Х-хромосома, от мамы. Следовательно, в то время как девочки, у которых есть Х-хромосома от каждого из родителей, всегда могут прибегнуть к действенным инструкциям, содержащимся во второй Х-хромосоме, мальчики могут положиться только на одну Х-хромосому, какие бы дефектные гены она ни содержала. По всей вероятности, мальчики, о которых шла речь выше, унаследовали ген, ускоривший крах иммунной системы.

Прошло два десятка лет, прежде чем генетики обнаружили виновника. Этот ген получил название FOXP3 (англ. forkhead box protein 3 — транскрипционный фактор семейства forkhead)[21]. Во включенном состоянии ген FOXP3 меняет способ функционирования белых кровяных клеток, превращая их из миротворцев в агрессоров. В приведенном выше примере спонтанная мутация отключила этот ген у мальчиков, в результате чего они не могли сдерживать агрессию иммунной системы. Они начали термоядерную войну против возбудителей инфекционных заболеваний, что повлекло за собой серьезный сопутствующий ущерб. Кроме того, организм этих мальчиков атаковал даже собственные ткани. Загадка решена. Дело закрыто. Вот только этот вывод в корне изменил текущие представления об иммунной системе[22].

На протяжении многих десятилетий иммунологи представляли себе систему, которая предотвращает атаки на себя посредством устранения самореактивных иммунных клеток, а также применения молекулярного эквивалента системы пропусков. Клетки, которые являются частью иммунной системы («ваши» клетки), показывают единственный в своем роде пропуск (главный комплекс гистосовместимости — major histocompatibility complex, MHC). У возбудителей инфекционных заболеваний нет такого пропуска, поэтому патруль легко перехватывает их. Однако в некоторых случаях иммунная система атакует даже клетки, имеющие отметки «свои». Кроме того, в кишечниках некоторых людей благополучно обитает множество микроорганизмов, которые не показывают никакого пропуска, но иммунная система все равно их не замечает. Было очевидно, что устаревшие представления необходимо пересмотреть.

Тем временем ученые экспериментальным путем вызвали ряд аутоиммунных заболеваний, сделав в точности то, что сделала мутация гена FOXP3, — отключив или ограничив деятельность клеток-миротворцев. Было очевидно, что белые кровяные клетки, действие которых направлено на «своих», существуют у здоровых животных; это естественная составляющая функционирования иммунной системы. Порядок поддерживается не посредством разрушения этих клеток, а посредством их сдерживания. Болезни возникают не потому, что обезумевшим лимфоцитам удается избежать уничтожения (это устаревшее представление), а по той причине, что неэффективные или отсутствующие клетки-супрессоры не могут их обуздать. Аллергические и аутоиммунные заболевания, терзающие нас сегодня, проистекают из неспособности «контролировать полицию».

К концу 2000-х была разработана новая модель. Вскоре после рождения организм заселяет целая волна аутоиммунных клеток. Они обеспечивают защиту, укрепляют противоопухолевый иммунитет и способствуют восстановлению тканей. За этими первопроходцами следует волна клеток-миротворцев, сдерживающих аутоиммунные клетки и обеспечивающих равновесие. Однако поддержание мира в долгосрочной перспективе требует большего количества клеток-супрессоров. Это вспомогательное войско появляется только после контакта с внешним миром — с определенными паразитами и микробами. Такая зависимость носит поистине необычный характер. Это означает, что наша способность к саморегуляции, к поддержанию гомеостаза, как ни странно, зависит от внешних стимулов. Какой серьезный конструктивный дефект — если только не рассматривать организм человека в надлежащем контексте.

По всем параметрам, за исключением размера и веса, вы по большей части — это совсем не вы. Количество обитающих в вашем кишечнике бактерий-комменсалов, общий вес которых составляет до полутора килограммов, в десять раз больше количества ваших собственных клеток. Коллективный геном этого сообщества микроорганизмов в сотню раз больше вашего генома. В это сообщество входят представители трех крупных ветвей жизни на Земле: бактерии (прокариоты), дрожжи (эукариоты) и археи (микроорганизмы, которые обитают, помимо других отдаленных убежищ, в глубоководных гидротермальных источниках). Вы представляете собой настоявшуюся экосистему, скопление взаимозависимых форм жизни. Ученые называют это суперорганизмом.

Теперь зависимость от «внешних» факторов имеет больше смысла. Как может ваше генетическое «я» (тот «вы», который появился в момент, когда сперматозоид папы оплодотворил яйцеклетку мамы) игнорировать голос большинства? В этой на первый взгляд абсурдной ошибке, вызывающей аутоиммунные заболевания, также видится немного больше смысла. Устраните или измените эти стимулы — и иммунная система, как и следовало ожидать, потеряет ориентацию. Такие сигналы направляют вашу иммунную систему и делают ее более устойчивой.

К сожалению, такова история прошлого столетия, — возможно, именно она объясняет, почему сегодня иммунная система человека функционирует со столь впечатляющими нарушениями. Мы неизменно демонстрируем отсутствие толерантности в отношении всего — безвредных белков (аллергия), собственных тканей (аутоиммунные заболевания) и комменсальной микрофлоры (воспаление кишечника), поскольку на уровне окружающей среды мы сделали то же, что сделала мутация FOXP3 на генетическом уровне. Изменив свою внутреннюю экологию, мы заблокировали крайне важный сдерживающий инструмент иммунной системы.

Вопрос вот в чем: можем ли мы заменить эти стимулы? Могу ли я внедрить защитные факторы среды обитания племени цимане в свою среду? И могу ли я сделать это, не погубив себя и не утратив беспрецедентно высокий уровень как качества, так и продолжительности жизни, свойственный развитым странам?

Заражение гельминтами в Мексике

Это возвращает нас к ожидающему меня эксперименту. Я съезжаю с автомагистрали на окруженную эвкалиптами автостоянку, где мне предстоит встретиться со своим донором анкилостомы — человеком по имени Гарин Аглиетти, некогда бросившим учебу в медицинской школе. Нас окружают торговые точки крупных американских брендов (Marshalls, Nike, Levi’s, McDonald’s), напоминающие большие склады. Я подхожу к группе немолодых людей жалкого вида, ожидающих чего-то под навесом. Здесь проезжает автобус, который перевезет их через границу. Скорее всего, это американцы, которые каждый день ездят в Мексику, чтобы купить дешевые наркотики.

Аглиетти приезжает на бежевом Jeep Cherokee с номерами Невады. На нем мешковатые джинсы, голубая рубашка и большие солнцезащитные очки в серебристой оправе. Вкратце история Аглиетти такова. В 90-х годах у него развился псориаз — аутоиммунное заболевание кожи. Кроме того, на протяжении большей части жизни он страдал астмой. Аглиетти больше всего беспокоили заболевания, которыми обычно сопровождается псориаз, — сердечно-сосудистые заболевания и аутоиммунный артрит. Слишком частые боли в груди сильно его беспокоили. «У меня было такое ощущение, что это меня убивает, — рассказывал мне Аглиетти. — Я был слишком молод для того, чтобы испытывать такую боль в грудной клетке».

Аллопатическая медицина (известная также как современная медицина) предлагала не так уж много для лечения этих заболеваний. В начале 2000-х Аглиетти услышал о японском ученом по имени Коитиро Фудзита. Работая на острове Борнео в 90-х годах (в то время, когда у японских детей усиливалась предрасположенность к развитию атопического дерматита), Фудзита обратил внимание, что у живущих на этом острове детей превосходная кожа и нет аллергических заболеваний. С другой стороны, у них было много паразитов. Есть ли какая-то связь между этими двумя факторами?

Вернувшись в Токио, Фудзита предпринял экстраординарный шаг, заразив себя ленточным червем. В итоге у него прошла сенная лихорадка, а кожа стала более чистой и не такой пятнистой, как раньше. Фудзита стал пропагандировать идею, что современный мир слишком чист и это не идет нам во благо. Корпоративные спонсоры начали отказывать его лаборатории в поддержке.

Аглиетти решил последовать примеру Фудзиты. У ленточных червей есть промежуточный и окончательный хозяева. В организме промежуточного хозяина они образуют цисту, а в организме окончательного хозяина живут как кишечные гельминты. В 2005 году Аглиетти отправился в Кению, где объездил разные скотобойни в поисках цист ленточного червя. В итоге он нашел две цисты и проглотил их. Вскоре после этого псориазные бляшки на теле Аглиетти смягчились, а через несколько месяцев почти полностью исчезли. Однако в период созревания ленточный червь начинает выделять довольно крупные, частично передвигающиеся самостоятельно мешочки с яйцами — проглоттиды. Они выскальзывают через задний проход человека и опускаются по ногам в поисках промежуточного хозяина.

Когда проглоттиды начали свое движение, у Аглиетти возникло такое чувство, будто по его ногам течет пот при отсутствии заметной жары. «Это отвратительное ощущение в психологическом смысле, — говорит Аглиетти. — Я просто не мог справиться с этим». Он прекратил эксперимент, приняв противоглистные таблетки. После выхода ленточного червя почти в один метр Аглиетти отправился на поиски другого паразита, не создающего таких психологических проблем. На этот раз он остановился на анкилостоме. Теперь Аглиетти продает ее желающим в Тихуане.

Ведя машину по автомагистрали в сторону Мексики, Аглиетти осторожно расспрашивает меня о том, почему, при моих явно обширных знаниях о паразитах, я не отправился в какую-нибудь развивающуюся страну (как это сделал он), чтобы получить паразитов естественным способом. Я отвечаю, что у меня просто нет на это времени. Но когда мы проходим через турникет в обнесенную стенами узкую зону (нейтральную полосу, разделяющую две страны), я задаю себе тот же вопрос.

Ни один врач или ученый, с которым я встречался, не рекомендовал ехать в Тихуану за анкилостомой. Мало того что этот подход целиком и полностью находится за пределами научно обоснованных методов; подобные Аглиетти люди, предлагающие эту услугу (на момент написания этих строк[23] существует две организации такого рода), делают это вне научных и медицинских учреждений. Нет никаких стандартов качества, за исключением тех правил, которых эти люди придерживаются по собственной воле. На таком же низком уровне находится и ответственность, в случае, если что-то пойдет не так.

Таким образом, имеются серьезные доводы против того, что я собираюсь сделать. Болезнь и смерть — самые очевидные из них. Однако меня больше всего беспокоит то, что мои действия могут поощрять Аглиетти (который кажется весьма приятным человеком) и ему подобных. Я не уверен, что эти люди заслуживают большего внимания, чем они уже получили. С другой стороны, самозаражение анкилостомой превратилось в своего рода нелегальный путь, открывающий перед многими безнадежно больными людьми возможность получить нетрадиционное лечение. Я хочу понять, через что проходят такие люди и как это работает.

В связи с этим следует упомянуть и доводы за: я слышал фантастические истории о случаях ремиссии от людей, которые уже прошли этот путь. Некоторые из этих случаев я могу подтвердить, многие другие — нет. Тем не менее нет ничего лучше, чем собственными глазами увидеть решение вопросов такого рода. Есть также много других потенциальных преимуществ: больше никакого беспокойства по поводу арахиса, никаких хрипов, никакой сенной лихорадки, никакого опухания глаз, когда на колени запрыгивает кошка. Если бы у меня на голове появилась шевелюра, это было бы дополнительным бонусом. Но самое важное то, что успех этого эксперимента указал бы путь к «священному Граалю» профилактики — не для меня, а для моих детей.

Мы проходим через еще одну вращающуюся дверь (странным образом напоминающую турникеты в нью-йоркском метро от пола до потолка, которые невозможно перепрыгнуть) и вдруг оказываемся в Мексике на маленькой площади с фонтаном. Здесь нет магазинов американских торговых сетей, только местные лавочки с красочными вывесками. К нам подъезжает на автомобиле дружелюбный молодой человек с густыми черными бровями и обработанными гелем волосами, зачесанными в виде шипов. Он отвозит нас в район близ океана. Мы останавливаемся у здания с мексиканским флагом, свисающим с балкона на втором этаже. На здании табличка с надписью Unidad de medicina holística — «Кабинет холистической медицины».

Пока Аглиетти общается с врачами наверху, наш водитель Андрес (сын врача) рассказывает, что ему двадцать лет и что он только что поступил в медицинскую школу. Андрес прибавляет, что несколько лет назад вынужден был прекратить заниматься спортом из-за астмы, которой страдает всю жизнь. Несколько лет назад Андрес заразил себя анкилостомой и теперь чувствует себя намного лучше. Он снова начал играть в футбол.

Возвращается Аглиетти и говорит мне, что врач готов. Я иду за ним в чистый просторный кабинет на втором этаже. На спинке стула висит футболка с надписью Say hello to my little friends («Поздоровайся с моими маленькими друзьями») над изображением раскрытой ротовой капсулы анкилостомы — четыре плоских зубца вверху и едва заметные вмятины там, где должны быть глаза. Четыре «зуба» говорят о том, что это анкилостома двенадцатиперстной кишки (Ancylostoma duodenale), которую обычно считают более патогенной, чем некатор американский (Necator americanus), — именно его я должен сегодня получить. У некатора только два зубца более квадратной формы, которые выглядят почему-то не столь зловещими.

В кабинет заходит доктор Хорхе Лламас, одетый в черные брюки, пиджак и поношенные черные лоферы. Люди, которые уже прошли этот путь, отзывались о нем с искренней симпатией, и я понимаю почему: он добродушен и дружелюбен, это успокаивает и подбадривает.

«Мы оторваны от природы, — говорит мне доктор Лламас. — И это вредит нам». Он рассказывает историю об одной американке, которая некоторое время жила в Акапулько, а затем вернулась в США и обнаружила, что заразилась паразитами. После выведения паразитов у нее совершенно неожиданно обнаружили болезнь Крона. Доктор Лламас упоминает также о том, что, когда в детстве он жил в Гвадалахаре, отец часто водил его на пляж, где тучи москитов пили его кровь. «Это укрепило мою иммунную систему», — говорит доктор. У него никогда не было аллергии. Доктор Лламас выступает против современной одержимости чистотой. Он утверждает, что все бездумно следуют примеру США, получая при этом распространенные в США болезни. «Нам нужно остановиться и подумать».

Доктор Лламас заканчивает холистические врачебные разглагольствования и переходит к моей истории болезни. Просыпаетесь ли вы по ночам? (Да.) Сколько раз и что происходит в таких случаях? (Я снова засыпаю.) Просто засыпаете? (Да.) Как часто вы делаете физические упражнения? (Три раза в неделю.) Какую религию вы исповедуете? (Никакую.)

«Должно быть, вы ведете уединенный образ жизни», — говорит доктор Лламас и отмечает что-то в моей карте. Он начинает рассказывать об «известных» эмоциональных состояниях, связанных с астмой и алопецией, таких как стресс и депрессия соответственно. «Мы сами создаем свою реальность, — говорит доктор в какой-то момент. — Мы создаем эту реальность прямо сейчас».

По мере погружения в то, что (я абсолютно в этом уверен) является псевдонаукой, я все больше прихожу в замешательство. Я приехал сюда, чтобы заразиться паразитами, а это само по себе можно считать самым глупым из всего, что я когда-либо делал. Однако этот эксперимент предназначен для изучения того, что я считаю универсальными принципами системной биологии, — взаимосвязей, которые формировались на протяжении невообразимо длинных периодов коэволюции. Мой эксперимент — не трюк. Я пытаюсь вернуть беседу в нужное русло и прошу доктора предоставить мне результаты анализа крови Аглиетти. Мне не удалось найти никаких свидетельств того, что анкилостомы могут переносить вирусы от человека к человеку, однако они рождаются в виде яиц в экскрементах одного человека, а после превращения в личинок и проникновения в кожу поступают прямо в кровоток другого человека. Принцип предосторожности вполне уместен при таких обстоятельствах.

Вскоре мы просматриваем результаты анализов за год или два. Я убеждаюсь в том, что у Аглиетти нет самых страшных вирусов (таких, как ВИЧ, цитомегаловирус, вирус гепатита), а также кишечной угрицы (Strongyloides stercoralis) — ужасного паразита, единственного среди всех передающихся через почву гельминтов, который способен размножаться в организме хозяина. Я удовлетворен, насколько это возможно.

— Вы волнуетесь? — спрашивает Лламас.

— Разве я выгляжу взволнованным?

Он пожимает плечами.

— Немного.

Мы переходим в помещение, расположенное в задней части здания. Аглиетти одет в легкий медицинский халат с надписью Worm Terapy («Гельминтотерапия»), вышитой с правой стороны в районе груди. Он улыбается и выглядит воодушевленным. Доктор Лламас пипеткой набирает из мензурки воду, которая, надо полагать, содержит личинки анкилостомы, и выдавливает эту жидкость на абсорбирующий бинт. Учитывая то, что я вполне здоров, Аглиетти и Лламас порекомендовали мне ввести тридцать гельминтов, а не двадцать или двадцать пять, как я предполагал.

Мне накладывают повязку. Минуту спустя у меня появляется ощущение щекотки, зуда, почти жжения — как будто я слегка обжегся крапивой. Это микроскопические личинки прорываются сквозь мою кожу. Когда еще никто не знал, что такое ощущение вызывает паразит, этот характерный зуд заработал дурную славу во всем мире, получив такие названия, как «земляной зуд», «зуд рудокопов», «водяная оспа» и более поэтичное «ядовитая роса». Сегодня ученые знают, что личинки анкилостомы оставляют в коже человека свою внешнюю оболочку, сбрасывая ее как носок. Иммунная система оказывает жесткое сопротивление, однако голые личинки уже давно ушли.

Каждая личинка найдет один из капилляров и прокатится вместе с потоком моей венозной крови, как рафтер по реке. Личинки пройдут через оглушительно ревущий насос моего сердца, что вызывает у меня немалое беспокойство. А добравшись до капилляров легких, они сразу же перейдут из кровеносной системы в напоминающие гроздья винограда альвеолы. Затем, следуя скоординированным скользящим движениям волосообразных ресничек (так называемый мукоцилиарный эскалатор), личинки будут перемещаться вверх-вниз по глотке (там, где происходит разветвление трахеи и пищевода) и попадут в пищевод.

Личинки анкилостомы чудом выживут в соляной кислоте желудка и наконец (после странствий по моему телу на протяжении нескольких недель) попадут в пункт назначения — тонкий кишечник. Они внедрятся в стенку кишечника, где будут созревать. Самые крупные из них достигнут сантиметра в длину. Женские особи будут ежедневно откладывать около 10 000 микроскопических яиц, извлекая из тканей кишечника около 0,04 миллилитра крови в день. При условии, что выживут все личинки, это восемь капель крови на каждых десять гельминтов, или двадцать четыре капли, которыми мне придется заплатить за возможность стать хозяином колонии из тридцати паразитов — не так уж много, но все же это не пустяк. Срок жизни анкилостомы иногда превышает пять лет. Яйца, которым необходимо на протяжении одной-двух недель находиться в тропических условиях, для того чтобы превратиться в личинки, выйдут вместе с калом — в Нью-Йорке это означает, что они окажутся на станции очистки сточных вод.

По словам Аглиетти, примерно через неделю у меня может появиться легкий кашель. В таких случаях часто появляются симптомы гриппа. Затем я могу почувствовать «эпигастральную боль», когда гельминты внедрятся в стенки кишечника. Если я начну кашлять, мне не следует выплевывать выделения. «Проглотите их, — говорит он мне. — Это ваше лекарство».

Затем Аглиетти, который периодически посматривал на часы с тех пор, как мне наложили повязку, говорит: «Хорошо, возможность анафилактического шока осталась в прошлом». Он говорит о потенциально смертельной аллергической реакции, которая обычно ассоциируется с укусами пчел или, в наши дни, с арахисом. Анафилактический шок устраняется посредством инъекции адреналина, который у него под рукой. Доктор Лламас вручает мне упаковку с тремя таблетками мебендазола, противоглистного препарата. «Это ваша возможность все прекратить, — говорит он. — Здесь, в Мексике, мы принимаем две таблетки. Но американцы, будучи американцами, принимают три».

К этому времени у меня уже болит голова. Меня переполняют недовольство, надежда и благоговение. Недовольство самим собой за то, что я решился на этот эксперимент; надежда на то, что он принесет хоть какую-то пользу; и благоговение перед биологией паразитов, их способностью проникать в кожу, перемещаться по кровеносной системе и селиться в моем тонком кишечнике (что произойдет в предстоящие недели). В основе всех этих чувств лежит недавно обретенная квазирелигиозная вера в эволюцию — уверенность в том, что организм знает, что делает, и не убьет меня. В конце концов, для облигатного паразита мертвый хозяин совершенно бесполезен. Хорошо это или плохо, теперь мы заодно.

Глава 2. Homo squalidus: грязный примат

Строго говоря, жизнь большинства людей можно рассматривать как хрупкое равновесие между микропаразитизмом болезнетворных микроорганизмов и макропаразитизмом крупных хищников, главными из которых всегда были другие человеческие существа.

Уильям Макнил, Plagues and Peoples («Эпидемии и народы»)[24]

* * *

Судя по нашей естественной паразитарной нагрузке, Homo sapiens относится к числу самых грязных приматов[25]. Это наблюдение может быть продиктовано личной заинтересованностью: мы знаем больше о своих паразитах, чем о паразитах других видов, поскольку они важны для нас, и это знание создает ложное впечатление о численности паразитов человека. Однако существуют причины считать, что паразитарная нагрузка на человека на самом деле чрезвычайно высока.

Первая причина — это неугомонность нашего вида. Около 15 000 лет назад, когда палеоиндейцы пересекли Берингов пролив по Берингийскому перешейку, соединяющему Сибирь и Северную Америку, люди уже могли жить почти в любой среде обитания, существующей на Земле, от тропических джунглей и австралийской пустыни до лесистых районов Евразии в зоне умеренного климата и северной тундры. Такие характеристики человека, как всеядность и приспособляемость (возможная благодаря технологиям), способствовали его стремительному распространению по всему миру.

Единственный вид, захвативший так много ниш, не говоря уже о тесных контактах с животными после того, как примерно 12 000 лет назад началось их настоящее одомашнивание, это и есть тот самый вид, который столкнулся со множеством паразитов. По некоторым оценкам, 80% из примерно четырехсот паразитов, называющих организм человека своим домом, являются зоонозными, а это значит, что в прошлом они перешли к человеку от других видов и адаптировались к своему новому дому. «Homo sapiens относится к числу видов животных, наиболее сильно зараженных паразитами, — пишут паразитологи Эшфорд и Кру в своей статье The Parasites of Homo Sapiens (“Паразиты Homo sapiens”). — По всей вероятности, существует мало видов паразитов, у которых никогда не было возможности заразить человека».

В оценке Эшфорда и Кру учтены только эукариоты — организмы, клетки которых содержат полностью оформившееся ядро. Я использую этот термин в более широком смысле: любой организм (будь то одноклеточный, многоклеточный или вирус), которому необходим организм человека для завершения собственного жизненного цикла, что может вызвать у человека заболевание.

Чрезвычайно высокий уровень социальности нашего вида также усилил его паразитарную нагрузку. Сегодня некоторые антропологи утверждают, что, если оставить в стороне наш сравнительно большой мозг, людей отличает от других крупных приматов еще и такая характеристика, как способность к сотрудничеству. Мы можем работать и действительно работаем в команде, и такая командная работа делает нас более эффективными. Однако сотрудничество подразумевает также компактное проживание, поэтому с того самого момента, когда 12 000 лет назад возникло сельское хозяйство (и даже раньше) люди начали объединяться в более крупные сообщества. Человеческие сообщества стали более сложными, более структурированными и в каком-то смысле более способными использовать и направлять человеческую изобретательность и энергию. С другой стороны, эти сообщества стали более заразными, более нуждающимися и более враждебными.

Согласно одной из точек зрения, период человеческой истории начиная с позднего палеолита характеризуется постоянным стремлением к формированию более крупных человеческих сетей, неуклонным движением к глобализации, которое сдерживало распространение заболеваний, обусловленных той же тенденцией. Загрязненность мест обитания человека достигла на Западе высшего уровня вместе со стремительной урбанизацией во время промышленной революции в конце XVIII — начале XIX столетия. Появились вполне обоснованные опасения по поводу того, что механизированная цивилизация утонет в продуктах собственного разложения. Со временем эта обеспокоенность привела к проведению санитарных реформ, преимуществами которых мы пользуемся до сих пор. Эти улучшения помогли человечеству совершить второй великий эпидемиологический переход. Первый переход произошел тогда, когда охотники и собиратели начали вести оседлый образ жизни и возделывать землю[26]. А третий переход происходит на наших глазах: микроорганизмы прошлого, у которых сформировалась устойчивость к антибиотикам, возвращаются к активной жизнедеятельности. Кроме того, в контексте данной книги важнее всего то, что для современного ландшафта заболеваний характерны хронические дегенеративные заболевания, не имеющие видимых инфекционных причин.

Так как насчет нашей непомерно большой паразитарной нагрузки? Для меня как для автора этой книги особый интерес представляют паразиты эпохи палеолита — приживалы, которых мы начали терять во время второго эпидемиологического перехода. Мы провели много времени вместе с этими организмами, а долгие периоды коэволюции способствуют формированию тесно переплетенных взаимосвязей.

Приблизительное значение слова палеолит на древнегреческом языке — «древний камень». Этот термин отсылает к изготовлению инструментов, которое существенно усовершенствовалось за 3,2 миллиона лет, прошедших с тех пор, когда Люси (наш предок-австралопитек) жила на территории Восточной Африки. В эпоху палеолита доминировали разрозненные группы численностью от 30 до 70 человек. При таких обстоятельствах подход к паразитизму, основанный на тактике выжженной земли (размножаться как можно быстрее, и к черту хозяина!), был обречен на провал. Любой паразит, который быстро убивал своего единственного хозяина в лице человека, обрекал себя на вымирание.

В связи с этим паразиты из эпохи палеолита обычно рассчитывают на длительное проживание в организме хозяина. Как правило, они оказывают более «мягкое» воздействие, по крайней мере в сравнении с эпидемиями более поздних периодов. Утверждать, что постоянное присутствие таких организмов на протяжении миллионов лет неизменно оказывало влияние на нашу иммунную функцию, означало бы неправильно толковать глубину наших сложных отношений. Паразиты изменили наш иммунитет так же, как атмосферный кислород изменил наши легкие, а суша — конечности. Это означает, что наша иммунная система развивалась во многом именно для того, чтобы решить проблему паразитов. Именно они были доминирующим признаком среды, в которой проходила наша эволюция.

Эволюция человека в изложении паразитов

Насколько мы были заражены паразитами? Почти все современные племена охотников и собирателей, такие как пигмеи из Центральной Африки, шаванте из Бразилии и сан из Южной Африки, заражены паразитами, и паразитарная нагрузка у них не очень высока[27]. У большинства членов этих племен есть несколько гельминтов, но ни у кого не бывает слишком много паразитов. Однако использование данных о современных охотниках и собирателях может ввести нас в заблуждение. Они живут в гораздо более густонаселенном мире по сравнению с тем, что было даже сотню лет назад, не говоря уже о шестидесяти тысячах лет. Кроме того, они могли получить паразитов от оседлых народов, которые, в свою очередь, получили их от животных.

Наши родственники из отряда приматов могут лучше проиллюстрировать нашу собственную первобытную паразитарную нагрузку[28]. У диких шимпанзе существует настоящая экосистема, состоящая из кишечных гельминтов, кровяных сосальщиков (шистосом) и одноклеточных простейших. В этом случае также ни одна особь не заражена паразитами в большом количестве. Как оказалось, свойственная человеку совокупность паразитов скорее напоминает совокупность паразитов, имеющуюся у бабуинов, а не у шимпанзе[29]. По всей вероятности, это связано с тем, что человек долгое время жил в саванне. В действительности паразиты могут рассказать нам многое о том, где мы побывали и с кем повстречались на пути.

Причиной того, что мы получили довольно больших гельминтов, ученые обычно называли одомашнивание свиней и коров, но так было до того, как паразитолог Министерства сельского хозяйства США Эрик Хоберг более внимательно проанализировал этот вопрос[30]. Он пришел к выводу, что ленточные черви человека имеют наиболее тесные родственные связи с ленточными червями кошек, собак и гиен Африки, а не Евразии, где человек одомашнил большинство животных. Ленточные черви человека дивергировали от своих африканских родственников в период от одного миллиона до 2,5 миллиона лет назад — примерно в то время, когда наши предки из числа Homo erectus («человек прямоходящий»), уже научившиеся использовать инструменты и укротившие огонь, начали заниматься собирательством и, возможно, регулярно охотились в саванне. Мы поднялись на более высокую ступень пищевой цепи и, как будто в соответствии с неким экологическим обрядом посвящения, унаследовали паразитов высших хищников.

А с чем сталкивались наши человекообразные родственники в течение жизни? Существует более трех тысяч видов вшей, заражающих птиц, грызунов, копытных и, пожалуй, всех, кто покрыт шерстью или перьями. (К числу существ, у которых нет вшей, относятся яйцекладущие утконосы, чешуйчатые муравьеды, а также бесшерстные дельфины и киты.) Эти крохотные кусачие вредители обитают в волосяном покрове приматов на протяжении минимум 25 миллионов лет. У горилл и шимпанзе собственные, уникальные виды вшей, а вот у людей их, как ни странно, два вида: одни живут на голове, а другие в лобковой зоне. Эти два вида вшей дивергировали от одного предка, обитавшего на человеке? Не совсем так.

В 2007 году Дэвид Рид из Флоридского музея естественной истории заявил, что головные вши — ближайшие родственники вшей шимпанзе[31]. Около шести миллионов лет назад у человека и шимпанзе были общие предки, что согласуется с дивергенцией вшей этих двух видов. Самый поздний общий предок гориллы и человека жил около семи миллионов лет назад, однако Рид обнаружил, что дивергенция лобковой вши и вши гориллы произошла гораздо позже, около 3,5 миллиона лет назад. Как это могло случиться? «Мы никогда не узнаем, было ли дело в совокуплении или в чем-то более банальном», — сказал Рид в The New York Times[32]. Однако такой способ получения вшей как минимум проливает свет на другую давнюю загадку: вопрос, когда наш род потерял волосяной покров. Для того чтобы вши гориллы колонизировали лобковую зону человека, его родные вши уже должны были исчезнуть.

Нам известно, что голый примат со временем начал укрывать тело одеждой. Вши снова говорят нам о том, когда это произошло. В одежде обитает подвид головных вшей. (Эта вошь переносит такую ужасную эпидемическую болезнь, как тиф.) А головная вошь перешла в свою новую нишу (тканую одежду) примерно 107 000 лет назад[33].

Когда около 60 000 лет назад современные Homo sapiens ушли из Африки, потомки человекообразных, совершивших предыдущие миграции, все еще населяли Евразию: на Западе неандертальцы, с которыми у нас был общий предок около 350 000 лет назад; на Востоке Homo erectus, которые ушли из Африки около 1,8 миллиона лет назад; кроме того, недавно было установлено, что на Востоке обитали также денисовские люди, близкие родственники неандертальцев. Произошло небольшое межвидовое скрещивание. От одного до четырех процентов всей ДНК людей за пределами Африки происходит от неандертальцев. У жителей Меланезии и Юго-Восточной Азии немного большая доля ДНК денисовского человека[34].

Однако, хотя наше межвидовое скрещивание было незначительным, мы навсегда приняли одного из паразитов этих человекообразных. Биологическая «раса» человеческих головных вшей, существующих только в Северной и Южной Америке, существенно отличается от вшей Старого Света[35]. Согласно анализу ДНК, этот вид вшей дивергировал от человеческих головных вшей около 1,18 миллиона лет назад, задолго до того, как Homo sapiens покинул Африку. Дэвид Рид считает, что это насекомое пришло от древних человекообразных, обитавших в Азии. Homo erectus и денисовский человек вымерли, но их вши выжили в волосах тех современных людей-первопроходцев, которые со временем добрались до Северной Америки.

Около 30 000 лет назад неизвестный художник создал изящные рисунки буйволов, лошадей, львов и гиен на стенах глубокой пещеры на юге Франции. Эти удивительные наброски в пещере Шове, расположенной неподалеку от города Вальон-Пон-д’Арк, не только сводят современных художников с ума своим непринужденным мастерством, но и позволяют составить представление о мире, в котором было множество крупных животных.

В менее известной пещере на юге Франции, гротах Арси-сюр-Кюр, также есть рисунки, хотя и более низкого качества. Однако эта пещера рассказывает нам еще кое-что о жизни в те времена. Около 30 000 лет назад кто-то справил нужду в глубине одного из гротов. Тридцать тысячелетий спустя ученые обнаружили в окаменевших экскрементах яйца гельминта, который стал к тому времени самым распространенным червем, заражающим людей: человеческой аскариды (Ascaris lumbricoides). По некоторым оценкам, в настоящее время этот крупный круглый червь присутствует примерно у 1,2 миллиарда человек (что составляет шестую часть человечества), главным образом в развивающихся странах. Однако не так давно все люди, в том числе европейцы и американцы, были заражены этими гельминтами.

Ученые снова возложили вину за наличие у человека этих крупных червей на домашних животных, в данном случае на свиней, у которых есть аналогичный вид гельминтов. Однако, как показывают эти окаменевшие фекалии, мы получили этого паразита около 20 000 лет назад, еще до одомашнивания диких свиней. Некоторые считают, что экскременты из гротов Арси-сюр-Кюр мог оставить после себя медведь, что поставило бы эту идею под сомнение. Однако другие данные подтверждают получение человеком этих гельминтов в эпоху палеолита. В частности, у америндов аскариды появились почти за 4000 лет до того, как испанцы привезли свиней в Америку[36]. Их предки мигрировали через Берингию еще до зарождения сельского хозяйства. Похоже, мы можем снять с хрюшек эту ответственность. Это мы передали им своих круглых червей, когда одомашнили их, а не наоборот.

Здоровье в эпоху позднего палеолита

После ухода из Африки примерно 45 000 лет назад (вероятно, даже раньше) современные люди прибыли в Австралию, а 40 000 лет назад — в Европу. Там они нашли луга, на которых местами росли деревья и обитали мастодонты, шерстистые носороги, лошади, пещерные медведи, мамонты, саблезубые львы и бизоны. На протяжении тысячелетия климат был крайне неустойчивым и характеризовался стремительным отступлением и наступлением огромных ледовых щитов с севера. Однако существовала общая тенденция к великому похолоданию, достигшему максимума 20 000 лет назад, когда большая часть Британских островов и Скандинавии была покрыта льдом, а то, что известно сейчас как Ла-Манш, превратилось в ледяную степь.

На протяжении десятков тысячелетий до наступления этого пика холодов у древних европейцев было крепкое здоровье. Судя по оставшимся после них скелетам, они были высокими и ширококостными[37]. У них было много пищи и большая физическая нагрузка. По сравнению с более поздними периодами они почти не страдали от инфекционных болезней. Считается, что средний рост мужчин составлял около 174 сантиметров, а женщин — около 163 сантиметров, что примерно соответствует современным показателям. Овальное поперечное сечение кости бедра (признак того, что передняя и задняя группы мышц бедра тянули эту кость вперед и назад на протяжении всей жизни) позволяет предположить, что они много ходили. У более оседлых групп населения, таких как фермеры и особенно современные офисные работники, бедренная кость имеет круглое поперечное сечение.

По мере изменения климатических условий менялись и кости древних европейцев. Примерно 20 000 лет назад ледники оттеснили людей на юг. Европейцы позднего палеолита потеряли почти десять сантиметров роста: у мужчин в то время был рост около 165 сантиметров, а у женщин немногим более 152 сантиметров. Кости ног стали менее крепкими, а их поперечное сечение из овального превращалось в круглое. Фаланги пальцев стопы начали атрофироваться около 40 000 лет в Восточной Азии и 26 000 лет назад в Европе — это указывало на то, что в то время обувь впервые получила широкое распространение[38].

По крайней мере начиная с 1980-х годов археологи обвиняли в ухудшении здоровья (которое было отмечено с тех пор, как люди начали заниматься земледелием и скотоводством) сельское хозяйство с его менее богатой белками и более разнообразной пищей, а также повышение уровня заболеваемости, связанное с оседлым образом жизни. Эти аргументы отчасти опирались на результаты исследований, проводившиеся на обоих американских континентах, где у членов некоторых общин, которые начали выращивать кукурузу, действительно было более слабое здоровье по сравнению с их предками из числа охотников и собирателей. Однако дополнительные исследования усложнили эту картину. В некоторых случаях фермеры были более здоровы, чем их прямые предки. Более важен для наших целей тот факт, что в западной части Евразии здоровье людей начало ухудшаться за тысячи лет до зарождения сельского хозяйства.

К концу эпохи палеолита крупные животные, на которых было легко охотиться, также стали более редкими, и общинам пришлось довольствоваться менее привлекательной пищей, например моллюсками, а на Среднем Востоке — зайцами[39]. Общины стали менее мобильными, а такое заболевание, как поротический гиперостоз (появление множества мелких отверстий в кости), стало более распространенным. Это заболевание, обусловленное анемией, может свидетельствовать о низком содержании железа в пище, о большем количестве болезней, об увеличении паразитарной нагрузки — или обо всем этом сразу.

Антрополог Бриджит Холт относит эти изменения на счет роста концентрации населения и более оседлого образа жизни вследствие поглощения суши ледниками и увеличения численности человеческой популяции. Возможно, впервые за всю историю эволюции мы начали ощущать на себе негативные последствия успеха: скученность и нехватку ресурсов.

Генетики находят свидетельства увеличения численности различных племен, особенно в регионах с теплым климатом, начиная даже с более раннего периода. Около 41 000 лет назад на африканском континенте к югу от Сахары численность членов таких племен охотников и собирателей, как сан и байака, увеличилась в три раза[40]. Численность племен протойоруба и манденка увеличилась в семь раз 31 000 лет назад[41]. А 22 000 лет назад, во время ледникового максимума, население северо-западных районов Африки увеличилось в одиннадцать раз.

Почему это важно? Поскольку скученность человеческой популяции способствовала росту количества эпидемий, это начало сказываться на генах нашей иммунной системы, что повлекло за собой последствия в смысле подверженности воспалительным заболеваниям. Например, в период от 100 000 до 500 000 лет назад спонтанная мутация инактивировала ген каспаза-12, который помогает распознавать бактерии-возбудители инфекционных заболеваний. Наличие оригинальной, немутировавшей версии означало быструю и решительную реакцию на бактериальные патогены. Однако мутировавшая версия обеспечивала более медленный, вялый иммунный ответ. В момент возникновения (возможно, сотни тысяч лет назад) неактивная версия этого гена не обращала на себя внимание естественного отбора. Однако в период от 10 000 до 60 000 лет назад в общей картине заболеваний что-то изменилось. Носители неактивированной версии начали оставлять после себя больше потомков, чем те, у кого этой версии гена не было[42].

С какой стати нефункциональный ген получил преимущество? Как оказалось, инактивированный ген защищает от сепсиса. Тяжесть этого заболевания отчасти зависит от бактерии-возбудителя инфекционных заболеваний и от иммунного ответа человека. Сокрушительный ответный удар может привести к усилению свертывания крови, к отказу органов и даже к смерти. В наши дни умирает треть людей, пораженных сепсисом, однако у людей с двумя копиями этого мутантного гена вероятность умереть от сепсиса в восемь раз ниже по сравнению с теми, у кого их нет. Следовательно, наш ответ таков: данный ген получил распространение по той причине, что люди начали сталкиваться с большим количеством патогенов, вызывающих сепсис. Те, у кого была активная наследственная версия этого гена, имели повышенную предрасположенность к сепсису.

Другие гены также отреагировали на изменение картины заболеваний, хотя и с иными итогами. Например, нефункциональный вариант гена CARD8 также начал распространяться[43]. Этот ген препятствует образованию воспалительного каскада. В данном случае нефункциональная версия гена подобна сломанному выключателю: лампочка остается включенной всегда и воспалительные процессы продолжают развиваться. Таким образом, в отличие от мутации гена каспаза-12, «нулевой» вариант гена CARD8 повысил способность человека бороться с микроорганизмами. Однако у такого «сломанного выключателя» есть и минус: он вызывает склонность к воспалительным заболеваниям, таким как ревматоидный артрит.

Подобно людям, другие животные, которые объединяются в большие группы и подвержены воздействию многих патогенов, также склонны терять функциональность данного гена (а значит, у них имеет место пролонгированный воспалительный ответ). Нефункциональная версия гена есть у мышей, коров и лошадей. Однако у котов и собак сохраняется работающий ген. Шимпанзе, гориллы и орангутаны (приматы, живущие относительно небольшими группами) также сохраняют функциональную версию этого гена. Напротив, макаки-резус, которые объединяются в группы из сотен особей, по всей вероятности, теряют его.

В нашем случае распространенность нефункциональной версии прямо пропорционально зависит от того, как долго наши предки занимались скотоводством и земледелием. Очень мало охотников и собирателей (10% членов племени сан и всего 4% индейцев пима) имеют версию «сломанного выключателя». У людей, которые начали заниматься земледелием и скотоводством относительно недавно (на протяжении последних четырех тысяч лет), этот ген встречается гораздо чаще.

Варианты этих двух генов (один включает иммунный ответ, а другой выключает его) олицетворяют иммунную дилемму: неодолимая сила (наследственный ген каспаза-12) кажется очевидным предпочтительным выбором. Однако если ваша реакция сводится к применению крайних мер каждый день, вас неизбежно ждет полный разгром. С другой стороны, если вы регулярно подвергаетесь нападению, вам необходим тот или иной вариант постоянных ответных действий («сломанный выключатель» нефункционального гена CARD8), но в таком случае вы подвержены риску воспалительного заболевания.

Иммунной системе всегда приходилось обходить такие подводные камни, с одной стороны, создавая возможности для саморазрушения, а с другой — подвергаясь разрушающему воздействию условно-патогенных микроорганизмов. Осознание опасностей, которые кроются в таком балансировании, имеет большое значение для понимания нашей генетической предрасположенности к возникновению аутоиммунных заболеваний в наши дни. По всей вероятности, варианты генов, которые ассоциируются сейчас с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, помогали противостоять патогенам в прошлом. И почти наверняка они не создавали при этом столько проблем.

Неолит: от эдемской грязи до пандемий

Примерно около 12 000 лет назад (а может, и раньше) кто-то из обитателей Леванта намеренно посеял зерна, возможно, ухаживал за всходами, а затем собрал урожай взрослых растений. Так зародилось сельское хозяйство. Оно появилось независимо в нескольких местах: в Месопотамии (пшеница и ячмень), на африканском континенте к югу от Сахары (просо и сорго), в Юго-Восточной Азии (рис и бананы), в Китае (снова просо и рис), на плоскогорье Папуа — Новой Гвинеи (корень таро), в Мезоамерике (кукуруза, бобы и томаты), а также в Южной Америке (картофель).

В этот же период произошла еще одна революция. Кто-то из обитателей Восточной Анатолии передумал сразу же убивать пойманного ягненка или овцу, а вместо этого стал заботиться о животном и со временем вырастил целое стадо. У людей долгая история взаимодействия с животными. В пещере Шове во Франции есть древние (насчитывающие 26 000 лет) отпечатки ног ребенка, которого сопровождала собака, очень похожая на волка. Люди с Запада, которые путешествовали среди охотников и собирателей в ХХ столетии, постоянно рассказывают о женщинах, которые присматривали за детенышами диких животных и пережевывали для них пищу. Однако выращивание целого стада животных представляло собой переход на другой уровень, новый симбиоз, который носил отчасти мутуалистский и отчасти паразитический характер. Животные давали молоко, шкуру, мясо и мускульную силу. В обмен на это люди кормили их и защищали от хищников.

Около 8000 лет назад, а может, и раньше, люди начали разводить крупный рогатый скот, одомашнив диких зубров на Ближнем Востоке и в Индии[44]. Дикого кабана мы приручили еще 13 000 лет назад в Месопотамии, а затем в Восточной Евразии. Куры произошли от дикой курицы в Юго-Восточной Азии. А кони пришли с лугов современного Казахстана около 5500 лет назад.

Новая близость гоминидов, птиц, копытных и свиней сделала возможным беспрецедентный обмен паразитами и патогенами. Кроме того, оседлый образ жизни создал новые экологические ниши для животных, которые не были напрямую одомашнены. Есть мнение, что волки начали собирать пищевые отходы вокруг поселений людей в Юго-Восточной Азии около 14 000 лет назад, тем самым инициировав процесс приручения, который привел в конечном счете к появлению собаки[45]. Кроме того, ведение сельского хозяйства подразумевало хранение зерна, что привлекло грызунов. На Среднем Востоке этому примеру последовал 10 000 лет назад небольшой пустынный кот, ставший предком всех домашних кошек. Каждый новый спутник человека приносил с собой своих паразитов. Свиньи увеличили количество контактов человека со спиральной трихинеллой (Trichinella spiralis) — ужасным паразитом, проникающим в мускулатуру и мозг человека. Именно из-за него необходимо всегда хорошо проваривать или прожаривать свинину. Кошки принесли паразита «токсоплазма гондии» (Тoxoplasma gondii), жизненный цикл которого охватывает кошачьих и их жертв из числа грызунов. Собаки, по всей вероятности, принесли такой вид кривоголовки, как анкилостома двенадцатиперстной кишки (Ancylostoma duodenale). Грызуны добавили своих паразитов — крысиного цепня (Hymenolepis diminuta) и карликового цепня (Hymenolepis nana). В те времена эти паразиты были относительно безобидными, особенно по сравнению с паразитами-убийцами, с которыми человеку еще предстояло встретиться, однако у них была своя цена, поэтому первые обитатели городов демонстрируют признаки более тяжелой паразитарной нагрузки.

Жители поселения Чаталхёюк в Центральной Турции, возраст которого составляет 9000 лет (его часто называют первым в мире городом), страдали от хронической анемии и поротического гиперостоза, при котором появляется множество мелких отверстий в костях[46]. Примерно в то же время появился первый поддающийся проверке случай туберкулеза[47]. В ушедшей под воду деревне у берегов Израиля похоронены двадцатипятилетняя женщина и ребенок, у которых есть верные признаки туберкулеза.

Однако в Леванте первые земледельцы в основном отличались более крепким здоровьем, чем их предшественники из числа охотников и собирателей[48]. Зубы у них были лучше. Мужчины-земледельцы жили дольше. (Кроме того, они в шесть раз реже получали травмы головы, чем их предки-кочевники.) Однако один аспект жизни ухудшился: у земледельцев имелось поражение костей, указывающее на наличие воспалительных заболеваний. Для антропологов это не обязательно означает инфекцию, скорее усиленный иммунный ответ. Как мы видели выше, по мере того как контакты с патогенами становились все более распространенными, провоспалительные тенденции приобретали более благоприятные черты. Обратная сторона этого процесса — тенденция к появлению хронического воспаления. Наглядное подтверждение существования такого компромисса было начертано на костях.

Менялась также и более широкая картина заболеваний[49]. В эпоху палеолита, когда люди жили небольшими группами, паразиты применяли подход марафонца, который сводился к длительному выживанию в организме хозяина и нанесении ему как можно меньшего вреда. Однако в более крупных группах стал приемлемым другой метод: микробный блицкриг.

Эпоха эпидемий

Пять тысячелетий назад человеческие поселения стали достаточно крупными, чтобы поддерживать эпидемические заболевания[50]. Сколько людей проживало в этих поселениях? Согласно оценкам, численность населения, необходимая для поддержки такого вируса, как корь (после первого заражения у человека возникает пожизненный иммунитет к этому заболеванию), составляет от одного миллиона до 500 тысяч человек, а в наши дни до 200 тысяч человек.

Около 5000 лет назад впервые в истории появляются эпидемии, следы которых можно найти в человеческих останках. В эпосе о Гильгамеше, которому около 4000 лет, упоминается бог войны и чумы Эрра. В египетских папирусах того же периода описано заболевание, похожее на оспу[51]. У мумий, возраст которых составляет 3500 лет, есть повреждения кожи, напоминающие оспины. Одно из этих сохраненных тел принадлежало фараону Рамсесу V, который внезапно скончался в 1157 году до н. э., когда ему было тридцать с небольшим. Из язв на его высушенных останках ученые извлекли вирус, напоминающий оспу, — прямое доказательство того, что это заболевания появилось в Древнем Египте.

Новые вирусы, вызывающие эпидемические заболевания, пришли от животных. Вирус оспы близкородствен вирусу, который заражает песчанок и верблюдов в Леванте и Северной Африке. Верблюды были одомашнены 5000 лет назад на юге полуострова Аравия. Вирус кори дивергировал от вируса чумы, поражающей крупный рогатый скот, на протяжении прошедших 2000 лет, и, по всей вероятности, это происходило не один раз: современному штамму этого вируса может быть всего 200 лет.

Пандемии неоднократно меняли ход истории. В 430 году до н. э. чума поразила Афины в тот период, когда город был осажден своим неизменным соперником Спартой. Эпидемия, длившаяся четыре года, унесла жизни каждого четвертого жителя города, в том числе самого правителя Афин Перикла. Между тем у спартанцев, по всей видимости, был иммунитет к этой болезни. Некоторые полагают, что именно спартанцы принесли чуму в Афины. Каким бы ни был источник этой первой задокументированной эпидемии чумы, историки считают ее тем самым фактором, который ускорил ослабление влияния афинян и греков в целом в Восточном Средиземноморье.

Вскоре эстафету приняли римляне, также пострадавшие от чумы. В 166 году римские войска, возвращавшиеся с Востока, принесли в Рим бедствие, опустошившее всю империю. В кульминационный момент эта пандемия каждый день уносила жизни пяти тысяч римлян, погубив в итоге каждого десятого жителя Римской империи.

А затем появилась малярия. Сельскохозяйственная деятельность по всему Средиземноморью (вырубка деревьев, строительство дорог, орошение) создала бескрайнюю среду обитания для адаптировавшегося к человеку малярийного комара, который переносил самого страшного из малярийных паразитов — малярийного плазмодия (Plasmodium falciparum). К 100 году малярийная лихорадка опустошила густонаселенный район Понтийских болот к югу от Рима, на побережье Тирренского моря[52]. Малярия не пощадила и сам город.

На пике могущества Римской империи, когда Рим был космополитическим городом с миллионом жителей, канализационной системой «Большая клоака» и акведуками, поставлявшими чистую питьевую воду, римляне отчаянно страдали от малярии и других заболеваний. Это можно определить по их телосложению[53]. Когда римляне поселились в Центральной Европе, они были в среднем на четыре сантиметра ниже местного населения. Эта разница в росте не имела никакого отношения к генам. После распада Римской империи в V столетии римляне стали более высокими, когда ушли из мегаполиса, чтобы прокормиться за счет земли.

Однако на Востоке болезни помешали возрождению империи. В VI столетии после распада Западной Римской империи византийский император Юстиниан решил захватить бывшую римскую территорию в Северной Африке. Юстиниану удалось сделать это, но затем чума поразила его столицу Константинополь, унося до десяти тысяч жизней в день. Прошло еще 200 лет, прежде чем эта эпидемия пошла на спад (одни считали, что это оспа, а другие — бубонная чума). По некоторым оценкам, к тому времени погибло около 100 миллионов человек. В тот период численность населения Земли составляла около 190 миллионов человек. Если бы не разразилась юстинианова чума, мы все могли бы разговаривать на языках, производных от древнегреческого. А когда в VII столетии армии кочевников вышли с Аравийского полуострова под знаменем новоиспеченного монотеизма, они могли бы не встретиться со старыми, загнивающими цивилизациями, которые были опустошены болезнями. За сотню лет исламский халифат распространил свое влияние с Иберии на западе по всей Северной Африке до порога Индии на востоке.

Чем выше становился уровень глобализации и взаимосвязанности в жизни человечества, тем большую тревогу вызывали эпидемии. В XIII столетии монголы создали самую крупную империю из всех, которые когда-либо видел мир. Эти знаменитые всадники правили огромной частью Евразии, простиравшейся от Тихого океана на востоке до реки Дунай на западе. И в самом центре этого участка суши они пробудили страшное бедствие.

Носителями чумной палочки (Yersinia pestis) — бактерии, вызывающей бубонную чуму, — были норные грызуны, сурки, жившие в степях Центральной Азии. Блохи переносили эти бактерии, поэтому жившие рядом с грызунами люди, предположительно научившись на горьком опыте, ввели строгий запрет на охоту на этих животных. Однако люди непосвященные ничего об этом не знали, а новая империя привлекала чужестранцев из всех уголков Евразии.

Записи, которые делались в тот период за пределами Европы, не позволяют точно определить, когда и как бубонная чума распространилась в Центральной Азии. Однако это все же произошло. А в 1347 году двенадцать генуэзских парусных судов, только что прибывших из Каффы (торгового порта на побережье Черного моря), принесли бубонную чуму на Сицилию[54]. Первые очевидцы описывают «ожоговые пузыри» размером с орех в подмышечных ямках, на шее и в паху, которые сочились кровью и раздувались до размера гусиного яйца. Предсмертная агония обычно длилась три дня. Большинство зараженных людей умирали. Это страшное заболевание распространилось по средиземноморским портам, а затем и вглубь материка. Горожане спасались бегством, переезжая в сельскую местность, но болезнь следовала за ними по пятам. Врачи пытались защититься с помощью клювообразных масок, наполненных специями, но все равно умирали. В 1353 году первая (и самая тяжелая) волна «черной смерти» наконец пошла на спад. С учетом потерь, понесенных во время последующих волн, эта эпидемия унесла жизни трети жителей Европы, а может, и больше. Перемещаясь по торговым путям, которые охватывали теперь весь евразийский континент, эта эпидемия стала поистине глобальной пандемией.

По некоторым оценкам, такие болезни, как бубонная чума и оспа, за всю историю человечества погубили больше людей, чем все остальные инфекционные заболевания, вместе взятые. Эти две болезни сдерживали рост численности населения на протяжении целого тысячелетия. Безусловно, как обстоятельно доказывает Джаред Даймонд в своей книге Guns, Germs and Steel[55], сама по себе эта эпидемия стала ценным активом, случайным инструментом биологической войны, которую европейцы развязали на обоих американских континентах в конце XVII столетия. После первого контакта с европейцами численность американских индейцев всего за несколько десятилетий сократилась до одной десятой от их исходного огромного количества. Ни с чем не сравнимая загрязненность евразийских цивилизаций в каком-то смысле гарантировала их окончательную победу.

Фоновые инфекционные заболевания: мир, еще больше изобилующий гельминтами

Представьте себе, что вы червь, наблюдающий за этой великой человеческой драмой. Вы, как и все остальные, просто хотите жить и производить потомство. Это означает, что вам необходимо закрепиться в организме какого-либо хозяина, созреть, отложить оплодотворенные яйца и, насколько это возможно, повысить вероятность того, что эти яйца найдут свой путь к новому хозяину. Будучи паразитом, приспособившимся к человеку, около 70 000 лет назад вы проклинали бы себя за решение выбрать этого гоминида в качестве хозяина[56]. Именно в этот период по какой-то загадочной причине (может быть, это было крупное извержение вулкана в Индонезии или изменение климата) Homo sapiens почти полностью вымер. Судя по утрате генетического разнообразия, которая произошла примерно в то время, численность человеческой популяции сократилась всего лишь до двух тысяч особей. Казалось, люди обречены, как и паразиты. Однако после той угрозы полного исчезновения нашим приживалам почти наверняка было чему радоваться.

В конце эпохи палеолита мы распространились по всему миру и перенесли своих паразитов на все континенты, за исключением Антарктики. А затем, в эпоху неолита, мы занялись земледелием и скотоводством. Для организмов, зависящих от своих хозяев, которые, как и следовало ожидать, столкнулись с проблемой утилизации собственных отходов, такое изменение образа жизни стало величайшим благом.

Все данные указывают на интенсификацию заражения гельминтами в эпоху неолита. Во-первых, ведение сельского хозяйства и орошение в тропиках и субтропиках создавало новую среду обитания не только для москитов, но и для проникающих через кожу шистосом. На самом деле палеопаразитология появилась в начале ХХ столетия с открытия и регидрации яиц шистосомы, извлеченных из сохранившихся мочевых пузырей египетских мумий, возраст которых составлял 3200 лет[57]. Китайские мумии того же периода также стали убежищем для этих паразитов.

Основной симптом шистосомоза (моча с кровью) сильно беспокоил жителей Древнего Египта[58]. Более умеренный климат обеспечил небольшую передышку. В 1991 году в леднике, расположенном в альпийском регионе вдоль границы между Италией и Австрией, было найдено мумифицированное тело человека из эпохи неолита. Ученые назвали его Эци по имени расположенной поблизости долины Эц. Этому человеку исполнилось 5300 лет; наряду со стрелой, застрявшей в плече Эци, в его теле был обнаружен власоглав.

Шесть тысяч лет назад у членов приозерных общин Швейцарии и Германии имелся такой паразит, как рыбный ленточный червь («широкий лентец»)[59]. А затем после изменения рациона питания у них появился коровий ленточный червь. В галло-романский и средневековый период ленточные гельминты начали проводить классовое разграничение[60]. У богатых людей, которые явно отдавали предпочтение недоваренной рыбе и говядине, ленточные черви встречались чаще, чем у бедняков. (В ХХ столетии рыбный ленточный червь заслужил репутацию гельминта, предпочитающего еврейских бабушек. Те заражались этим паразитом, когда пробовали на вкус деликатес — сырого фаршированного карпа.)

К началу Средневековья сочетание «аскарида — трихурис» получило в Европе повсеместное распространение, появившись в отхожих местах по всему континенту. «Создается впечатление, что европейский исторический период начертан на пергаменте аскариды и трихуриса», — отмечает паразитолог Франсуаза Буше.

На обоих американских континентах гельминты также получили широкое распространение, причем задолго до зарождения сельского хозяйства. У чилийцев ленточные черви имелись 6100 лет назад. Широкое распространение анкилостомы в доколумбовый период стало причиной того, что некоторые выдвинули предположение об альтернативном пути миграции для заселения Америки[61]. Почему? Анкилостоме необходимо проводить какое-то время в теплой почве — именно там оплодотворенные эмбрионы превращаются в личинки. Согласно этой точке зрения, эти паразиты не смогли бы выжить во время перехода по холодному Берингийскому перешейку около 15 000 лет назад[62]. По всей вероятности, некоторые первопроходцы прошли по более теплому маршруту или, возможно, предприняли морское путешествие, продолжительность которого оказалась меньше срока жизни этих паразитов. Существует также третья возможность. Палеопаразитолог из Университета Небраски Карл Рейнхард обращает внимание на то, что люди воссоздают тропики посредством огня, жилища и одежды, где бы они ни поселились. Макроклимат может быть холодным, однако микроклимат, который мы создаем, обычно бывает идеально влажным и теплым.

Прибыв в Америку, европейцы также доставили туда своих паразитов. Дуэт «власоглав — круглый червь» присутствует в отложениях колониального периода в Уильямсберге, Вирджинии и Филадельфии. Норвежские иммигранты (любители рыбы) занесли рыбного ленточного червя в Миннеаполис. У жителей района Файв-Пойнтс в Нью-Йорке (печально известного района трущоб в Нижнем Манхэттене, вокруг пруда, который сейчас заасфальтирован) было много власоглавов и аскарид. А китайские рабочие принесли в Калифорнию такого экзотического паразита, как печеночный сосальщик, в начале XIX столетия[63].

Отложения, накопившиеся в колониальном Олбани, рассказывают историю об увеличении паразитарной нагрузки по мере роста численности населения[64]. Голландская Вест-Индская компания основала этот город в качестве форпоста по торговле мехом в 1614 году, но к середине XVIII столетия он стал важным военным форпостом британцев. Началось строительство бараков и частоколов. Численность населения увеличивалась. И, судя по количеству яиц гельминтов, оставшихся в отложениях, жители Олбани изнемогали в собственных нечистотах.

Коровы и свиньи бродили где угодно. Жители города выливали содержимое ночных горшков прямо в сточные канавы или использовали его для удобрения почвы на огородах. Ученые находят скопления яиц паразитов, расположенные вокруг домов и огородных грядок. По всей вероятности, обитатели города постоянно поглощали инвазионные яйца вместе с овощами. Чайная ложка почвы из выгребных ям того времени содержала более 150 000 яиц паразитов. Достаток не помогал: паразиты заражали как богатых, так и бедных. А после Войны за независимость ситуация еще больше ухудшилась. Население города увеличилось с 3500 человек в 1790 году до 50 000 человек в 1850 году, а затем до 90 000 в 1880 году.

На какое-то время гигиена улучшилась. В начале XIX столетия в городе был введен запрет на открытый сброс нечистот и появилось такое новшество, как выгребные ямы, выложенные камнем. Обе эти меры сократили распространение паразитов. Затем в 1880-х годах была введена в действие городская канализационная система (казалось бы, настоящее благо), однако она сбрасывала нечистоты прямо в реку Гудзон, которая обеспечивала город питьевой водой. Теперь жители Олбани пили воду из своей же канализации.

Жизнь этого города отражала другие происходившие в то время изменения: получение энергии из ископаемого топлива, изобилие потребительских продуктов, которое повлекло за собой появление ранее невообразимого количества отходов, а также лихорадочный рост городов. Промышленная революция, которая навсегда изменила жизнь человека, шла полным ходом.

Пик загрязненности в период промышленной революции

Более чем сотней лет ранее в сельской местности английского графства Дербишир появилось здание нового типа. Фабрика в Кромфорде, построенная в 1771 году, производила хлопковую пряжу не силами ткачей, сидящих у прялок, а силой воды, вытекающей из реки Деруэнт[65]. С помощью целого ряда шестеренок и блоков (конструкцию помогал разрабатывать часовой мастер) эта фабрика могла выполнять работу сотни батраков. К тому времени двигатели, работающие на угле, существовали десятки лет, однако по-настоящему промышленная революция началась в тот момент, когда уголь начал давать энергию фабрикам такого рода.

Маленькие и большие города были грязными местами на протяжении многих столетий[66]. Содержимое ночных горшков и другие отходы зачастую выбрасывались прямо на улицу. Скитающиеся повсюду стаи свиней служили съедобными мусороперерабатывающими установками (эта практика возникла еще в Леванте эпохи неолита). Однако под влиянием стремительной урбанизации, происходившей во время промышленной революции, а также быстрого роста населения в этот же период легендарное загрязнение городов приобрело еще более интенсивный характер. «Индустриальная система, основная творческая сила XIX столетия, породила наиболее сильно деградировавшую городскую среду, которую когда-либо видел мир, поскольку даже кварталы правящих классов были загажены и перенаселены», — пишет историк Льюис Мамфорд[67].

В 1801 году в Лондоне обитало около 100 000 жителей — это был единственный город с такой большой численностью населения в Великобритании[68]. Через пять лет население Лондона увеличилось до 2,5 миллиона человек, а еще десять английских городов пересекли отметку 100 000 человек. В 1701 году население Англии составляло 5,06 миллиона человек. Столетие спустя численность населения этой страны возросла до 8,66 миллиона человек. В 1851 году британцев было уже 16,74 миллиона. При этом скученность населения негативно сказывалась на здоровье людей.

В начале XIX столетия средняя продолжительность жизни в Англии и Уэльсе составляла 41 год. Однако в больших городах она была существенно ниже: 36 лет в Лондоне 1840-х годов и всего 26 лет в Ливерпуле и Манчестере[69]. Эта пугающая статистика объяснялась чрезвычайно высоким уровнем детской смертности. Во многих маленьких и больших городах почти половина детей умирали до пяти лет от брюшного тифа, дизентерии, а впоследствии и от холеры. Города выживали только за счет постоянного притока мигрантов из сельской местности.

Большое скопление людей и грязи создавало условия для повышения вирулентности старых паразитов. Результаты современных исследований позволяют предположить, что Mycobacterium tuberculosis (микобактерию, вызывающую туберкулез) мы принесли с собой из Африки и что она не перешла к нам, как долго считалось, от коров. Однако волна туберкулеза захлестнула Европу в самом начале промышленной революции. На «белую чуму» приходилась смерть каждого пятого представителя городского рабочего класса. Туберкулез не пощадил и более состоятельных людей. Поэт Джон Китс, писательницы Анна и Эмили Бронте, а также дочь Чарлза Дарвина относятся к числу многих известных жертв туберкулеза легких. Бледный, бесплотный вид придавал больным туберкулезом желанную таинственность. Поэт лорд Байрон заметил однажды: «Я хотел бы умереть от чахотки. Все дамы говорили бы: “Посмотрите на бедного Байрона! Как красиво он умирает!”»

Британцы отреагировали на столь высокую инфекционную нагрузку снижением роста. В конце XVIII столетия средний рост новобранцев в армии увеличился, однако в начале XIX столетия он снова стал меньше[70]. Мужчины из сельских районов оставались более высокими, чем горожане, а шотландцы и жители северных районов были выше обитателей Лондона и мужчин из других урбанизированных юго-восточных районов страны (сегодня имеет место обратная закономерность). Британцы вернули свой потерянный рост в конце XIX столетия, после проведения санитарных реформ, но сначала им пришлось решить проблему огромного количества нечистот, которые производили их города.

В прошлом так называемые «выгребатели» или «собиратели экскрементов» продавали экскременты из выгребных ям крестьянам в окрестностях Лондона. Во время войн с Испанией в XVII столетии азот, который извлекали из бытовых отходов и экскрементов, использовался в производстве пороха. Однако по мере того, как Лондон разрастался, а крестьянские хозяйства перемещались в отдаленные районы, такая практика утилизации стала неэффективной. Кроме того, как это ни парадоксально, новый тип туалета еще больше усугубил ситуацию. Вместо хранения экскрементов в выгребной яме (старый способ) новые «ватерклозеты» («уборные со смывом») смывали их струей воды. Однако у города не было необходимого оборудования для очистки сточных вод, поэтому нечистоты попадали прямо в его главную водную артерию.

«Теперь Темза стала огромной выгребной ямой, вместо того чтобы у каждого человека была собственная яма», — сетовал один очевидец в 1840 году[71]. Хуже всего то, что эта река была приливной. В зависимости от положения Луны происходили то приливы, то отливы, а порой вода в реке просто стояла на месте. Лондон снова и снова купался в собственных нечистотах.

Эта ситуация достигла критической точки в июле 1858 года, когда произошло событие, впоследствии названное «великим зловонием Лондона». Темза стала настолько гнилостной (по словам автора санитарных реформ Майкла Фарадея, она стала «бродильной сточной канавой»), что в недавно отремонтированном здании на берегу реки невозможно созвать парламент.

«Зловоние огромной силы вынудило парламент на законодательном уровне заняться невыносимой ситуацией, сложившейся в Лондоне… Мы искренне рады этому», — писала газета Times в июне 1858 года. Наконец правящие классы приступили к решению проблемы, которую сегодня мы назвали бы катастрофой в области здравоохранения. Ими двигал скорее не альтруизм, а вполне обоснованное беспокойство в связи с тем, что промышленная революция сойдет на нет, утонув в собственной грязи. В конце концов, как рабочие могут трудиться, если они болеют и умирают?

Начались серьезные санитарные реформы. Лондон нанял инженера Джозефа Базэлджета для проектирования канализационной системы, которая должна была переносить сточные воды города на безопасное расстояние вниз по течению. Три десятилетия спустя Темза была уже совсем другой водной артерией: по словам историка Стивена Холидея, она стала «самой чистой городской рекой в мире, какой и остается до сих пор».

Соединенные Штаты Америки: страна невинной грязи

На заре XIX столетия, когда индустриализация сотрясала Великобританию, только что получившие независимость Соединенные Штаты Америки оставались преимущественно страной крестьян, поселенцев и колонистов. Согласно данным первой переписи населения США, проведенной в 1790 году, только каждый двадцатый американец был горожанином[72]. Большинство американцев жили в деревнях и хуторах.

Возможно, в силу своего преимущественно сельского образа жизни американцы казались европейцам особенно грязными. По словам путешественника из Англии Уильяма Фо, они были «похожими на животных»[73]. «Грязные руки, головы и лица повсюду», — отметил он. Соединенные Штаты Америки были тогда развивающейся страной. Обувь была многим не по карману, ее носили разве что зимой. Москиты, клещи и муравьи атаковали людей полчищами. Мухи роем летали над пищей. В 1818 году еще один английский гость описывал жизнь в этой стране так: «На улицах полный беспорядок… повсюду разбросаны куски дерева, лесоматериалов, досок, щепок, а свиньи и коровы бродят повсюду… врассыпную».

Примерно в то же время Чарльз Диккенс описывал Лондон так: «Собаки, неразличимые под грязью, лошади — едва ли лучше: заляпаны по самые наглазники… делают всё новые вклады, слой за слоем, в напластования грязи, которая цепко держится в этих местах на тротуаре»[74]. Это описание позволяет предположить, что такая неприязнь обусловлена свойственным британцам презрительным отношением к иностранным подданным. Если не оставить в стороне неопрятный внешний вид, останки скелетов людей, умерших в начале XVIII столетия, свидетельствуют о том, что американцы лучше питались, были более высокими и здоровыми, чем их английские современники[75].

По всей вероятности, неопрятность американцев не была нездоровой привычкой, а скорее свидетельствовала о том, что в составе населения страны преобладали сельские жители, которые возделывали землю. Возможно, некоторые американцы даже относились к грязи с почтением. «С точки зрения занимающихся тяжким трудом крестьянских семей из Новой Англии или Среднего Запада грязь была чем-то положительным, даже здоровым, — пишет Суэллен Хой в своей книге Chasing Dirt (“Борьба с грязью”). — Важнее всего было то, что она давала пропитание в виде злаков».

Затем революция, изменившая Великобританию, пришла на американскую землю. Американские города начали расти. В период с 1820 по 1850 год количество жителей среднего квартала Нижнего Манхэттена увеличилось с 157,5 до 272,5[76]. Ирландская иммиграция, вызванная голодом, способствовала этому росту. Подобно Лондону, Нью-Йорк стал отвратительным местом. Домашние животные жили в подвалах. Люди спали на досках, сложенных прямо на откатах грунта. Отходы самого разного рода (в том числе трупы животных и тонны навоза) засоряли городские улицы. (По некоторым оценкам, в Нью-Йорке конца XIX столетия было около 130 000 лошадей, каждая из которых производила в среднем десять килограммов навоза и более литра мочи в день, что эквивалентно 45 мусоровозам с лошадиными экскрементами.)

В 1865 году санитарный реформатор Стивен Смит описал Нью-Йорк как город, утопающий в гниющих фруктах и овощах, трупах животных, золе и человеческих экскрементах. «Печальный факт состоит в том, что примерно 50% смертности в городах обусловлено такими причинами, а значит, этого можно было бы избежать», — написал он впоследствии[77]. Газета Medical Times согласилась с этим. «Страна приходит в ужас, когда тысячи людей гибнут в плохо организованной битве, — по всей вероятности, речь идет о Гражданской войне, — но в этом городе каждый год 10 000 человек умирает от болезней, которые могут предотвратить городские власти, — и никого это не шокирует»[78]. Такое безразличие не могло длиться вечно.

Эпидемия холеры приводит к реформам

В 1817 году мир узнал о новой болезни, холере — остром желудочно-кишечном заболевании, убивающем человека за один день. Родина «холерного вибриона» (Vibrio cholerae) — Индийский субконтинент, расположенный вокруг Бенгальского залива, где эта бактерия обитает в солоноватой воде, перемещаясь в ней с помощью одного жгутика. Однако в настоящее время ученые знают, что на самом деле холерный вибрион — это гибридный организм: вибрион, который после заражения вирусом становится более вирулентным[79].

По всей вероятности, на протяжении истории такое слияние вируса и бактерии неоднократно происходило в районе Бенгальского залива и за его пределами, однако распространение холеры вне Южной Азии стало возможным только после появления более быстрых кораблей времен промышленной революции — сначала изящных парусников, а затем и пароходов.

В 1820-х годах заболевание проникло через Афганистан в Персию и достигло Каспийского моря. Когда эпидемия холеры пошла на спад, Европа и обе Америки вздохнули с облегчением. Однако в 1829 году холера снова выползла наружу, прошла через Россию и Венгрию и в 1831 году прибыла в Европу. В следующем году она пересекла Атлантический океан, поразив сначала Монреаль, а затем и Нью-Йорк. В 1834 году болезнь пришла на тихоокеанское побережье.

Уровень смертности от холеры был очень высоким. Половина людей, зараженных ею, умирали. Вторая пандемия унесла жизни 100 000 венгров и немного большее количество французов. В американских городах холера отправила на тот свет от пяти до десяти процентов населения. Согласно одной из оценок, от нее умерло 150 000 американцев.

Холера продолжала волнами уничтожать мир раз в десять лет — в 1839, 1863 и 1881 годах. Тем не менее это было далеко не единственное эпидемическое заболевание. Желтая лихорадка (болезнь, возбуждаемая вирусом, который переносят москиты) также периодически охватывала Соединенные Штаты и унесла такое же, если не большее, количество жизней. Только в 1878 году эта болезнь погубила почти 10% населения Мемфиса и Виксберга. Именно она остановила первоначальные усилия по строительству Панамского канала.

По причинам, которые историки до сих пор пытаются объяснить, холера внушала новый уровень ужаса. «Холера объединила мир в большей степени, чем любое другое инфекционное заболевание, — пишет Кристофер Хэмлин в книге Cholera: The Biography (“Холера: биография”). — Судьба всех людей могла находиться в кишечнике любого человека». Возможно, то унижение, которое сопровождало смерть от холеры (рвота, непрекращающийся жидкий стул, бледная до голубизны кожа), вселяло в американцев такой ужас, какого не вызывала у них ни одна эпидемия. Человек, утром здоровый, мог умереть к вечеру. Однако желтая лихорадка (которую называли по-испански el vómito negro — «черная рвота») обращалась со своими жертвами далеко не лучшим образом. (Слово «желтый» в названии этой болезни связано с цветом флага, который поднимали на кораблях, если на борту были больные.)

Вероятно, иностранное происхождение холеры (которая пришла с Востока) играло на руку скрытым и усиливающимся страхам «чужих»: афроамериканцев, только что прибывших в страну ирландских католиков и еврейских иммигрантов[80]. Может быть, она пробуждала воспоминания о «черной смерти», которая также пришла с Востока столетиями ранее. Или, возможно, власти начали беспокоиться, что холера спровоцирует социальные волнения. В некоторых европейских городах при появлении холеры поднялись бунты.

Какой бы ни была причина, холера ускорила санитарные реформы. В то время еще никто не понимал, как распространяется эта болезнь, однако гигиенические практики завоевали доверие на полях сражений. Опыт Флоренс Найтингейл сначала во время Крымской войны, а затем во время организации работы госпиталей в Великобритании помог обосновать представления о том, что чистота (чистые повязки на раны, уборка мусора, вымытые полы) может остановить распространение болезней. Американские медсестры принесли домой столь же поучительный опыт с Гражданской войны.

Между тем в Нью-Йорке поняли, что быстрые действия властей могут пресечь эпидемию в зародыше еще до того, как она наберет обороты. В 1866 году, когда холера снова была готова в очередной раз опустошить город, недавно образованный городской комитет здоровья отправил в карантин пароход Virginia, на борту которого были больные пассажиры. Врачи ходили от дома к дому, госпитализируя заболевших в диспансеры. Группы, работавшие круглосуточно, сообщали о новых случаях болезни[81]. Хотя никто из этих людей не понимал, как распространяется это кишечное заболевание, их вмешательство изменило ситуацию к лучшему. От холеры умерло только 600 человек. Незадолго до этого, после того как холера охватила всю страну, американский президент Закари Тейлор призвал граждан соблюдать пост и молиться во искупление[82]. Однако теперь власти понимали, что остановить распространение болезни могут решительные действия. Так началась новая эра инициатив в области здравоохранения.

Старый Кротонский акведук начал поставлять питьевую воду в Нью-Йорк начиная с 1842 года. Водоочистные станции были построены в 1890-х годах. А Джордж Уоринг-младший (усатый щеголь, который повсюду ездил верхом) организовал двухтысячную армию одетых в белое работников санитарной службы для поддержания чистоты в городе. Когда Уоринг умер в 1898 году на Кубе от желтой лихорадки, присутствовавшие на похоронах назвали его «убийцей лихорадки» и «апостолом чистоты».

Санитарные реформы оказались более эффективными, чем можно было надеяться. Они до сих пор пользуются глубочайшим уважением. В 2007 году журнал British Medical Journal провел опрос, участники которого назвали «санитарную революцию» самым важным из пятнадцати медицинских событий за прошедшие 170 лет — даже более важным, чем антибиотики (2-е место в рейтинге), вакцины (4-е место) или микробная теория (6-е место)[83]. Однако несколько парадоксально то, что санитарные реформы осуществлялись на основании неправильных представлений о распространении заболеваний. Эти реформы были основаны на «теории миазмов», которая уходила корнями в Древнюю Грецию. Санитарные врачи считали, что болезни возникают под воздействием миазмов — отвратительных запахов, исходящих из болот, кладбищ, сточных канав и даже нарушенного почвенного покрова. Даже Джордж Уоринг-младший, который спроектировал передовую канализационную систему для Мемфиса, ушел в могилу, полагая, что микробная теория заболеваний абсолютно ошибочна.

Однако к 1900 году непопулярная в прошлом микробная теория стала общепринятой. В 1790-х годах англичанин по имени Эдвард Дженнер разработал первую вакцину от оспы на основе родственного вируса, заражавшего коров. В середине XIX столетия француз Луи Пастёр опроверг теорию самозарождения, разработав при этом протоколы для стерилизации и хранения пищевых продуктов. Кроме того, он создал вакцины от сибирской язвы и бешенства. Между тем в 1880-х годах немец Роберт Кох выделил бактерии, вызывающие туберкулез и холеру, представив очередное доказательство того, что определенные микроорганизмы вызывают определенные болезни. Заподозрив, что это делают микробы, а не миазмы, врачи Игнац Земмельвейс в Вене и Джозеф Листер в Эдинбурге существенно сократили уровень смертности в больницах посредством введения простых протоколов дезинфекции.

А в 1928 году ученый Александр Флеминг вернулся из отпуска в свою лондонскую лабораторию и обнаружил там плесень в чашках Петри, предназначенных для выращивания бактерий. Его внимание привлекла чистая, свободная от бактерий область вокруг голубоватых пятен. В итоге эта плесень принесла миру первый антибиотик — пенициллин. Впервые опробованный на солдатах союзных войск в последние годы Второй мировой войны, впоследствии пенициллин стал общедоступным. Затем были открыты другие антибиотики, выделенные из микроорганизмов почвы, например стрептомицин, который, в отличие от пенициллина, мог лечить туберкулез.

Санитарные реформы и новое понимание заболеваний, основанное на микробной теории, вакцинах и антибиотиках, изменило человеческое существование. Человек, родившийся в Западной Европе в середине XIX столетия, мог рассчитывать на то, что доживет до 45 лет[84]. Сотню лет спустя ожидаемая продолжительность жизни возросла до 70 лет. В 2000 году женщины, которые в целом живут дольше мужчин, обычно пересекали отметку в 80 лет во всех развитых странах.

Однако средняя продолжительность жизни дает неверное представление об истинном положении дел. Показатель смертности всегда был непропорционально высоким среди самых молодых людей. Улучшение санитарных условий, вакцины и антибиотики оказали самое большое влияние на снижение уровня детской смертности. Если в XIX столетии у вас рождалось четверо детей, вы могли обоснованно ожидать, что один из них умрет на протяжении первого года жизни, став жертвой дизентерии, кори, тифа или ряда других заболеваний, которые сегодня легко лечатся (или от них можно сделать прививку). Безусловно, уровень смертности был выше в городских трущобах и среди бедняков, причем в некоторых местах этот показатель приближался к половине всех детей.

В середине ХХ столетия детская смертность в США и Великобритании сократилась почти на порядок[85]. Только трое из 100 рожденных детей умирали в течение первого года жизни. В наши дни в Западной Европе только пять из 1000 умирают, не дожив до года. (В США этот показатель немного выше — семь на 1000 новорожденных.)

Детская смертность среди современных охотников и собирателей, таких как племя кунг в Южной Африке или племя аче в Южной Америке, примерно соответствует уровню детской смертности в Европе до наступления современной эпохи[86]. Около четверти детей умирают в раннем возрасте, преимущественно от инфекционных заболеваний. По всей вероятности, эта закономерность была неизменной на протяжении всей эволюции человечества, что делает «революцию в области смертности», произошедшую за последние 160 лет, еще более выдающейся. Наконец-то мы избавились от такого вечного и ужасающего элемента существования, как преждевременная смерть потомков.

Победа над инфекционными заболеваниями стала кульминацией тенденции, которая началась около 60 000 назад, когда люди впервые вышли из Африки и рассредоточились по другим местам обитания. Хорошо это или плохо, но это событие стало важным шагом в сторону господства человека на Земле. В Евразии, в обеих Америках и в Австралии человек столкнулся с огромным изобилием и большим разнообразием животных (таких как мамонты, пещерные медведи, шерстистые носороги, гигантские волки, огромные ленивцы и вомбаты размером с гиппопотама), которое кажется сейчас фантастическим. Однако около 10 000 лет назад эти животные, так же как и неандертальцы (наши двоюродные братья-гоминиды), исчезли.

На протяжении тысячи лет Homo sapiens оставил после себя след вымирания. Несмотря на то что наша совокупность паразитов становилась все больше, мы упрощали внешнюю экосистему. С появлением микробной теории и развитием санитарного движения в XIX столетии эта не сформулированная в явном виде склонность к уничтожению вступила в новую фазу. В итоге с таким же усердием, с каким мы охотились за животными, которых нам нравилось есть, мы начали преследовать микробов и паразитов, которые с незапамятных времен питались нами. Возможно, при этом мы создали биологическое новшество: иммунная система, которая в процессе эволюции вынуждена была иметь дело со множеством весьма активных спутников, за одно или два поколения внезапно оказалась в одиночестве.

Первое нарушение иммунной системы: сенная лихорадка

В марте 1819 года врач по имени Джон Босток представил в Медицинское и хирургическое общество Лондона описание симптомов одного заболевания — как оказалось, собственного. В этом описании шла речь о «периодическом повреждении глаз и грудной клетки», которое начиналось в середине июня каждый год. Босток считал, что эту болезнь вызывает солнце, но на самом деле он описывал симптомы сенной лихорадки.

Эта болезнь была в Великобритании новой и, по всей видимости, довольно редкой[87]. В 1828 году Босток описал еще 28 случаев «летнего катара», или летнего выделения слизи. «Одно из самых удивительных обстоятельств касательно этого недуга заключается в том, что его не считали болезнью как таковой вплоть до последних десяти — двенадцати лет», — писал он. Поразительно то, что этот недуг был только у представителей высших классов. «Я не слышал ни об одном случае среди бедных людей», — отметил Босток.

Почти через полвека врач из Манчестера Чарльз Блэкли, сам страдавший сенной лихорадкой, вдохнул воздух с разными видами пыльцы и сделал совершенно правильный вывод: именно пыльца, а не солнце или жара, вызывает это заболевание[88]. Он сделал также ряд других важных наблюдений: тридцать лет назад сенная лихорадка встречалась реже, а еще раньше была почти неизвестна; в прошлом сенная лихорадка была болезнью аристократии, однако теперь она поражала также образованных людей; по каким-то причинам крестьяне, которые регулярно вдыхали пыльцу, никогда не болели этим недугом. «Люди, которые больше всего подвержены воздействию пыльцы, принадлежат к классу, на который приходится меньше всего случаев этого заболевания, а именно к крестьянам», — писал Блэкли.

Блэкли предложил два объяснения: либо образование делает человека уязвимым к сенной лихорадке, либо постоянный контакт крестьян с пыльцой защищает их от этой болезни. Он предположил, что если верно второе объяснение, тогда продолжающаяся урбанизация приведет к существенному повышению распространенности сенной лихорадки. Каким же прозорливым он оказался!

К тому моменту время и деньги уже стали частью этого сюжета[89]. Именно из-за неизменной связи сенной лихорадки с уровнем благосостояния эта болезнь стала модной, как ранее подагра (недуг упитанных богачей) и чахотка (болезнь чувствительных романтиков). Для лондонского врача Моррелла Макензи склонность англичан к сенной лихорадке была доказательством их превосходства над другими нациями. Он считал более высокую распространенность этой болезни среди представителей высших классов подтверждением такого превосходства. «Одна из самых исключительных особенностей этой болезни состоит в том, что она почти всегда затрагивает только людей с определенным уровнем образования, причем в основном тех, кто занимает достаточно высокое социальное положение», — писал он.

Но не будем торопиться. В 1911 году американский врач Уильям Хард, у которого также текло из носа, заявил, что теперь сенная лихорадка — это «отличительная черта американцев… англичане больше нам не конкуренты».

«Ни в какой другой стране сенная лихорадка не путешествует в определенные регионы так часто, что железные дороги, обслуживающие эти регионы, вполне могли бы представить сенную лихорадку в комиссию по торговле между штатами в качестве основы для их частичной капитализации, — хвастал Хард. — Ни в какой другой стране сенная лихорадка не создает столько рабочих мест и не влечет за собой такое процветание. Она заслуживает того, чтобы стать одним из пунктов национальной политической программы Республиканской партии».

В этом высказывании Харда идет речь о бизнесе, который стал в США весьма прибыльным, — об оздоровительных центрах для представителей привилегированного класса, проводивших там сезон сенной лихорадки. Такие центры появились в горах Уайт-Маунтинс в штате Нью-Гэмпшир, в горах Адирондак в штате Нью-Йорк, а также на берегах Великих озер. Судя по всему, каждый, кто что-то собой представлял, настойчиво требовал принятия в круг этой чихающей элиты.

«Эта болезнь есть только у людей с выдающимися интеллектуальными способностями и величайшей силой духа, — сказал один из клиентов таких оздоровительных центров Джордж Скотт. — Если бы не сенная лихорадка, я мог бы прожить всю свою жизнь среди тех, кто не относится к категории интеллектуальных гигантов Америки». Некоторые считали, что эта болезнь олицетворяла собой все то, что пошло не так в недавно механизированной цивилизации. «Современная цивилизация сама создала особую комбинацию причинных факторов, оказывающих столь разрушительное воздействие на психическую устойчивость», — писал американский врач Георг Бирд, также страдавший сенной лихорадкой.

Явное отсутствие сенной лихорадки у афроамериканцев было объявлено в США очередным доказательством превосходства белой расы. Отсутствие этого заболевания в Африке и Азии свидетельствовало о высоком положении английских колонизаторов. (Вот только они получили эту болезнь за границей.) А то, что сенной лихорадкой не страдали в Скандинавии, Франции, Италии, Испании и России, указывало на превосходство англичан даже над европейцами. «Факт освобождения туземцев и практически всех представителей рабочего класса в цивилизованных странах от сенной лихорадки наряду с другими соображениями говорит о том, что мы должны воспринимать сенную лихорадку как одно из следствий более высокой цивилизованности», — писал один врач, работающий в Великобритании[90].

Безусловно, в основе всех этих наблюдений лежал не вполне строгий научный метод. А учитывая статус, который приписывался сенной лихорадке, эпидемиологические данные об этой болезни необходимо воспринимать с определенной долей скептицизма. Тем не менее описанная закономерность весьма специфична. Великобритания и Соединенные Штаты Америки (две страны, в которых впервые было обнаружено это любопытное заболевание) относятся также к числу первых стран, в которых начался процесс урбанизации и индустриализации. Эти страны первыми пережили трагедию современного города, а также первыми осуществили крупные санитарные реформы. В этих странах появились первые группы населения (класс новых торговцев и класс профессиональных специалистов), у которых было как желание, так и возможности для поддержания чистоты. С другой стороны, Скандинавия, Италия, Испания, Россия и в меньшей степени Франция до последнего времени оставались главным образом аграрными странами преимущественно с сельским населением[91].

В этих группах населения произошло событие, не имеющее биологического прецедента: ликвидация определенных микробов в организме человека — возможно, впервые за всю историю эволюции человечества.

Глава 3. Остров аутоиммунитета

Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции.

Феодосий Добжанский[92]

* * *

Ветреным весенним днем на Сардинии я блуждаю вокруг полуразрушенной башни бронзового века, построенной из черного вулканического камня. Меня сопровождает невролог по имени Стефано Сотджиу. Он рассказывает о возвышающемся над нами загадочном сооружении — оно обозначается словом nuraghe («нураг»), где nur означает «пустота» или «груда камней» на языке, который использовался до того, как римляне принесли латынь на Сардинию. На острове более семи тысяч таких сооружений, возраст которых к моменту прибытия римлян более двух тысячелетий назад составлял 1500 лет. Нураги служат в качестве важного культурного ориентира: тогда как христианский мир начинает свое летоисчисление с рождения Иисуса, сардинцы, по словам Сотджиу, делят историю на до и после появления нурагов — «наша эра» у них продолжается почти на 2000 лет больше.

Никто не знает, зачем были построены нураги, хотя существует предположение, что эти башни предоставляли людям убежище от москитов. А это питающееся кровью насекомое оказало большое влияние на менталитет обитателей Сардинии. В Кальяри (главном городе острова, расположенном в южной его части) местную Деву Марию называют «наша матерь Божья Бонариа». Слово bonaria означает «хороший воздух», это антоним слова malaria, которое происходит от латинского слова, означающего «плохой воздух». Однако в наше время археологи склонны описывать эти башни как символы статуса, созданные в бронзовом веке версии современных небоскребов.

Что до нас с Сотджиу, нураги представляют собой готовую метафору для беседы. По какой-то необъяснимой причине на Сардинии самый высокий в мире показатель распространенности аутоиммунных заболеваний — именно поэтому я и приехал на остров. У сардинцев вероятность заболеть рассеянным склерозом в два-три раза выше, чем у итальянцев, живущих на материке, или у обитателей близлежащих островов, таких как Корсика на юге или Сицилия на юго-востоке. А по такому показателю, как подверженность аутоиммунному диабету (диабету первого типа), сардинцы уступают только финнам.

Почему?

Альтернативное объяснение относит это на счет генов, что, по всей вероятности, в целом правильно. Однако Сотджиу развил эту гипотезу дальше обычного. Он поставил вопрос так: для чего могут быть предназначены эти «аутоиммунные» варианты генов (какова их цель) и почему они настолько распространены среди сардинцев?

Стефано Сотджиу не пришлось углубляться в далекое прошлое в поисках ответа. Малярия была широко распространена на острове еще 60 лет назад. Родители, дяди и тети Сотджиу перенесли малярию, так же как и их родители, дедушки и бабушки. До середины ХХ столетия малярийная лихорадка была на острове своего рода обрядом посвящения — и такая ситуация сохранялась на протяжении тысячи лет. Люди, резистентные к этим паразитам, выживали; те, у кого такой резистентности не было, умирали. У обитателей Сардинии начало увеличиваться количество вариантов генов, обеспечивающих защиту от малярии. Подобно загадочным нураги, которые характерны для ландшафта острова, эти защитные гены сегодня определяют геном сардинцев. По мнению Сотджиу, именно эти варианты генов повышают вероятность развития аутоиммунных заболеваний. Предрасположенность к рассеянному склерозу — это цена, которую платят обитатели острова за превосходную антималярийную защиту.

Я следую за Сотджиу по винтовой лестнице из грубо высеченного камня. Мы выходим на помост, расположенный на высоте почти 20 метров, с которого открывается панорамный вид. Перед нами простирается продуваемая ветрами травянистая равнина, окруженная вдали пологими холмами. Траншеи, вырытые по приказу Бенито Муссолини в тридцатых годах, пересекают расположенный внизу луг. Эти траншеи должны были раз и навсегда осушить малярийные болота. Конусообразные хижины с соломенными крышами (конструкция, распространенная в старой Европе) то тут, то там поднимаются из высокой травы. Сотджиу говорит, что в наши дни эти хижины используются в основном для содержания овец, но когда-то там жили люди. Птицы парят на уровне наших глаз — их поддерживает северо-западный ветер, который на Сардинии и в материковой Италии получил собственное название: il vento maestrale («ветер мистраль»).

Пока мы осматриваем равнину, Стефано, тщательно выговаривая английские слова, перечисляет экстремальные факторы, определяющие жизнь на его родине. Количество овец на острове превосходит численность населения почти в два раза[93]. Этот остров — наименее населенный район Европы. На Сардинии самый низкий уровень рождаемости в Италии и один из самых низких в Европе. На острове высокий уровень безработицы. Представители младшего поколения часто покидают остров, чтобы присоединиться к сардинской диаспоре в Испании или материковой Италии, а также в других местах. Кроме того, на Сардинии обитает больше всего долгожителей — людей, достигших возраста 100 лет.

Сотджиу объясняет, что чужаки с давних пор считали Сардинию захолустьем, островом грубых крестьян и пастухов, которые предпочитают уединенный образ жизни. (Впоследствии я узнал, что в итальянской версии американского мультфильма «Симпсоны» у садовника Вилли, который считается в США шотландцем, появился сардинский акцент.) Впрочем, недоверие взаимно. «Мы весьма подозрительно относимся к чужакам», — говорит Сотджиу. На протяжении трех тысяч лет потенциальные правители прибывали на остров с моря. В ответ сардинцы уходили вглубь острова. «По всей вероятности, именно поэтому нас не изменили все эти завоевания», — говорит Сотджиу. Такая обособленность (как в буквальном, так и в переносном смысле) отчасти объясняет уникальность генома сардинцев и его уязвимость перед аутоиммунными заболеваниями.

Сегодня один из 430 сардинцев страдает рассеянным склерозом — дегенеративным заболеванием центральной нервной системы, по мере развития которой человек теряет способность двигать конечностями, видеть, а со временем и дышать[94]. (Это официальные данные, но Сотджиу сказал мне по секрету, что согласно неопубликованным данным этот показатель еще выше.) У одного из 270 сардинцев диабет первого типа — аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует орган, вырабатывающий инсулин, — поджелудочную железу[95].

Статистические данные не всегда были здесь такими. На Сардинии существует определенный «нулевой год» аутоиммунных заболеваний. Иммуноопосредованные болезни начали стремительно распространяться после искоренения малярии в 50-х годах. Сотджиу считает, что такие временные рамки неслучайны. Возможно, малярия обеспечила естественный отбор в пользу генов с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. Однако инфекционное заболевание, которое вызывает малярийный плазмодий (Plasmodium falciparum), скорее всего, защищало человека от темной стороны тех самых генов, формированию которых способствовало. В этом отношении гипотеза Сотджиу отличается от более тривиальных суждений генетиков. Он полагает, что узкоспециализированная иммунная система сардинцев функционирует должным образом только при наличии возбудителя инфекции, для борьбы с которым ее подготовила эволюция. По существу, сардинцам необходимо взаимодействовать со своим старым врагом, чтобы спастись от скрывающихся внутри демонов.

Бедствие, вызванное вырубкой лесов и орошением

Человека заражают малярией четыре паразита из рода плазмодиев: Plasmodium vivax (возбудитель трехдневной малярии), P. ovale (возбудитель овалемалярии), P. malariae (возбудитель четырехдневной малярии) и P. falciparum (возбудитель тропической малярии). Пятый паразит, P. knowlesi (возбудитель зоонозной малярии), также заражает людей, но считается паразитом макак. Из всех четырех паразитов наиболее смертоносный — P. falciparum. Самки москитов переносят его от одного человека к другому. Когда москит, который только что питался кровью инфицированного человека, кусает вторую жертву, он вводит при этом маленькую порцию слюны с плазмодиями, а те мигрируют в печень и там размножаются. Затем клоны второго поколения поступают в кровоток, ищут там красные кровяные клетки и вторгаются в них. Обосновавшись в эритроцитах, они снова размножаются (удваиваясь четыре раза, пока их не станет шестнадцать), а затем вырываются наружу, оставляя после себя оболочку красных кровяных клеток как выброшенную шелуху. К числу симптомов этой болезни относятся циклическая лихорадка и озноб. Иногда появляется сухой кашель. В худших случаях (особенно у детей) P. falciparum вызывает церебральную малярию. Зараженные паразитами красные кровяные клетки «застревают» в капиллярах по всему телу, вызывая конвульсии, кому, поражение головного мозга и смерть.

Возможно, на протяжении 10 000 лет P. falciparum непрестанно обтесывал и ковал геном человека в малярийном поясе — огромной территории, охватывающей тропическую Африку, субтропические районы Средиземноморья, речные долины Леванта, а также всю Южную Азию вплоть до Папуа — Новой Гвинеи. Торговля способствовала широкому распространению этого паразита. К тому времени, когда в XIV столетии Джеффри Чосер написал свои «Кентерберийские рассказы», «лихорадочный озноб» (так англичане называли малярийную лихорадку) наводил на людей страх даже на севере, на Британских островах[96].

В начале нового тысячелетия P. falciparum заражал от 350 до 500 миллионов человек в год. Один миллион больных (что примерно равно численности населения Далласа) умирал от этого инфекционного заболевания. (Распространенность этой болезни и уровень смертности от нее сократились с тех пор на треть.) Большинство жертв составляли дети в возрасте до пяти лет, жившие в странах Африки к югу от Сахары. По всей вероятности, уровень смертности всегда был таким. Возможно, вызванная P. falciparum смерть, особенно смерть детей, которые еще не передали свои гены, представляла собой самый сильный фактор селективного давления на гены человека со стороны одного патогена[97]. Во всяком случае, именно этот аргумент выдвигают ученые, которые стремятся объяснить некоторые необычные и на первый взгляд противоречащие здравому смыслу аспекты защиты от P. falciparum.

В 1949 году британский ученый Джон Холдейн попытался объяснить явную несуразность нашей адаптации к паразитам. Он утверждал, что из-за необходимости выживать в условиях широкого распространения малярии у народов средиземноморского региона сформировались признаки, наносящие вред им самим. Наглядным доказательством этого была специфическая анемия — талассемия. (Слово thalassa означает на греческом «море». Этому заболеванию были больше всего подвержены выходцы из прибрежных районов.) Холдейн считал, что эта анемия обусловлена благоприятной адаптацией к P. falciparum.

Красные кровяные клетки содержат гемоглобин для транспортировки кислорода по телу. Захватывая эти клетки, P. falciparum разрушает гемоглобин. В итоге появились гены, которые делают гемоглобин менее привлекательным для этого паразита. Однако изменение структуры этой крайне важной молекулы повлекло за собой неизбежные последствия. Дети получают две копии каждого гена, по одной от каждого родителя (за исключением генов в X- или Y-хромосомах, специфичных для пола). Таким образом, хотя наличие одного варианта гена талассемии защищает от церебральной малярии, две копии вызывают анемию и преждевременную смерть.

Следовательно, если у каждого из двух родителей есть один ген талассемии, у них может быть двое детей, подобных им самим, — детей, защищенных от церебральной малярии без негативных последствий. Превосходно. У этих родителей может быть также один ребенок без защитных генов. Не так замечательно, но приемлемо. Кроме того, у таких родителей может быть один ребенок с двумя копиями защитного гена. Этот ребенок страдал бы гемолитической анемией новорожденных и, скорее всего, покинул бы этот мир в раннем возрасте. Ужасно. Однако согласно расчетам естественного отбора, если двое детей имеют врожденную резистентность к широко распространенному патогену, третий ребенок оставлен на произвол судьбы, а четвертый рождается нездоровым, это все равно дает в сумме чистое преимущество. Так получил распространение признак талассемии.

В 1954 году ученый по имени Энтони Эллисон, изучавший малярию в Восточной Африке, пришел к такому же выводу в отношении другого признака, который он назвал серповидной клеткой[98]. У носителей этого признака кровяные клетки имели форму полумесяца. Как и в случае признака талассемии, одна копия гена защищала от церебральной малярии, однако наличие двух копий обрекало носителя на анемию и раннюю смерть.

В более возвышенном смысле такая защита казалась неэлегантным решением. Однако Холдейн считал, что, когда речь идет об эволюции, элегантность никак не влияет на выживание. «Борьба против болезней, особенно инфекционных болезней, всегда была очень важным фактором эволюции, — писал он. — Некоторые ее результаты весьма непохожи на результаты борьбы за жизнь в общепринятом смысле»[99].

Малярийную гипотезу Холдейна, в сущности, доказывает фундаментальная работа, выполненная на Сардинии. В 1950–1960-х годах ученые обнаружили, что частота встречаемости вариантов гена талассемии у сардинцев напрямую связана с высотой над уровнем моря, на которой они проживают.

Чем больше высота, тем реже встречаются эти гены (на больших высотах ниже уровень заболеваемости малярией)[100]. Например, в расположенной на большой высоте Тонаре бета-ген талассемии присутствует у 5% населения. Однако в провинции Сассари, расположенной на низинной равнине в северо-западном квадранте острова, этот признак есть у 25% жителей. Это соответствует исторической распространенности малярии. (У самого Сотджиу есть один ген талассемии, как и у его жены. В связи с этим возникла необходимость в проведении генетического обследования во время беременности, чтобы убедиться в том, что у их детей не будет гемолитической анемии. У них ее нет.)

Однако высота над уровнем моря не могла защитить многих обитателей Сардинии[101]. По сравнению с соседними островами Сицилией и Корсикой остров Сардиния имеет относительно пологий рельеф — я обратил на это внимание при приземлении. Дело было в конце мая, и заснеженные горные вершины Корсики резко контрастировали с покрытыми зеленью холмами Сардинии. Большая часть территории Сардинии находится на высоте от уровня моря до 600 метров над ним. Другими словами, P. falciparum, по всей вероятности, заражал большую часть населения острова на протяжении тысяч лет. А повсеместное распространение малярийной инфекции имеет большое значение для гипотезы Сотджиу.

Талассемия обусловлена определенными вариантами генов, тогда как аутоиммунные заболевания бывают, как правило, гораздо более сложными в генетическом плане — в них вовлечена целая совокупность генов. И хотя ученые идентифицировали некоторые варианты генов, повышающие вероятность развития аутоиммунных заболеваний, у многих людей с такими генами эти заболевания не развиваются, в то время как другие, не имеющие таких генов, ими страдают. Другими словами, в отличие от талассемии или серповидноклеточной анемии, в случае аутоиммунных заболеваний гены ни в коем случае не определяют судьбу человека. Важнейшую роль играет окружающая среда. На что повлияло изменение среды на Сардинии за последних полстолетия? Здесь на первый план выходит идея Сотджиу. Малярия исчезла с острова примерно 60 лет назад. Сотджиу считает, что гены, которые в прошлом защищали обитателей Сардинии от малярии, сегодня, когда ее больше нет, вызывают аутоиммунные заболевания.

Как долго на острове живет человек и как долго — малярия?

Около 2,6 миллиона лет назад, в тот период, когда предки Homo habilis (человека умелого) начали изготовлять каменные орудия методом скалывания, Земля вошла в период ледниковых циклов. Геологи обозначают этот период термином «плейстоцен». Каждый раз, когда ледники начинали продвигаться с полюсов, уровень моря во всем мире снижался примерно на 120 метров. В этот период Сардиния и Корсика представляли собой единый массив суши, а Корсика была отделена от материковой части Италии не более чем десятью километрами моря[102].

Следовательно, нет ничего удивительного в том, что гоминиды (по всей вероятности, неандертальцы) населяли Сардинию задолго до того, как современный человек вышел из Африки, что произошло около 170 000 лет назад (то есть двумя ледниковыми периодами ранее), а также примерно в то время, когда так называемая митохондриальная Ева (африканская женщина из рода Homo sapiens, от которой каждый живущий ныне человек унаследовал свою митохондриальную ДНК) произвела на свет свое судьбоносное потомство. К тому времени, когда современный человек прибыл на Сардинию (возможно, 20 000 лет назад, совершенно определенно — 13 000 лет назад), карликовые гиппопотамы, слоны и свиньи, которые когда-то бродили по острову, давно вымерли (возможно, из-за активной охоты), как и гоминиды, которые на них охотились. Тем не менее новые обитатели острова нашли на нем много моллюсков, оленей и сейчас уже вымерших гигантских зайцев. Уровень моря постепенно повышался, покрывая водой обратный путь на Корсику и на материк, и изолировал обитателей Сардинии посредине Средиземного моря. Эти первопроходцы каменного века обеспечили первичный генетический материал, формированием которого займется впоследствии малярия. Но на протяжении многих тысячелетий они жили без этой болезни.

Plasmodium falciparum внедрился в человеческий организм в недавнем прошлом. Где бы этот паразит ни распространялся, у человека развивались разные способы противодействия ему. Такое большое разнообразие форм защиты позволяет предположить, что P. falciparum впервые заразил человека после того, как мы вышли из Африки. Согласно этой точке зрения, если бы данная инфекция была у нас до того, как мы покинули свою родную землю, все люди унаследовали бы аналогичные формы защиты.

Другие косвенные доказательства подтверждают недавнее внедрение P. falciparum в организм человека. Со времен последнего ледникового периода адаптировавшиеся к человеку москиты, которые переносят P. falciparum, бурно развивались на африканском континенте к югу от Сахары. Возможно, это свидетельствует о более благоприятном для москитов климате, а также о том, что люди жили в условиях большей скученности[103].

Кроме того, определенные подсказки есть в ДНК самого паразита.

Несколько десятилетий назад, в соответствии с нашей давней привычкой возлагать вину за паразитов на домашних животных, ученые ошибочно сочли кур источником P. falciparum. Однако генетический анализ позволил определить, что в организме шимпанзе обитает более родственный вид плазмодиев. В ходе последующих исследований был установлен еще более близкий родственник этого паразита, живущий в гориллах[104]. Таким образом, на данный момент история получения человеком паразита P. falciparum выглядит так: в какой-то момент на протяжении последних 10 000 лет москит, который только что получил порцию крови инфицированной гориллы где-нибудь в Центральной Африке, укусил человека, который находился поблизости. В этот момент малярийная Ева колонизировала Homo sapiens. Этот паразит за короткое время захватил организм человека в Африке, а затем на Среднем Востоке и в других регионах.

Когда именно P. falciparum прибыл на Сардинию, остается неясным. По всей вероятности, паразит колонизировал Восточное Средиземноморье до прибытия в западные регионы. Упоминания о ежегодных эпидемиях, связанных с разливами Нила, начали появляться в египетских текстах 5000 лет назад[105]. Первым прямым доказательством стала ДНК плазмодия, извлеченная из 4000-летней египетской мумии[106]. Однако анемия, вызванная адаптацией к малярии (в частности, талассемия), уже была хорошо известна в Древней Греции и Анатолии, что свидетельствует о гораздо большей продолжительности периода сосуществования человека с этим паразитом. На деформированных костях, обнаруженных в поселении возрастом 8100 лет, которое погружено сейчас в море недалеко от побережья Израиля, есть явные признаки талассемии[107]. А сардинцы-мореплаватели, которые во время бронзового века регулярно торговали и совершали набеги в Восточном Средиземноморье, встретились с этим паразитом и, по всей вероятности, привезли его домой.

Однако, несмотря на многочисленные доказательства длительных ранних контактов с малярийными регионами, историки обычно возлагают на карфагенян вину за то, что они доставили P. falciparum на Сардинию из Северной Африки около 2600 лет назад. Так или иначе, по прибытии на остров этот паразит нашел там чрезвычайно благоприятные условия. Болотистая местность обеспечивала много застойных вод — идеальной среды обитания для москитов. Подобно другим народам в средиземноморском регионе и за его пределами, сардинцы также непреднамеренно делали окружающую среду более благоприятной для москитов. Они рубили деревья для получения древесины или для создания пастбищ, увеличивая количество освещенных солнцем прудов. Как минимум со времен Римской империи у острова сформировалась репутация местности с высоким эпидемиологическим риском.

С тех пор на протяжении многих столетий представители чужеземных властей прибывали по морю, заселяли прибрежные районы, управляли, проклинали малярийную лихорадку и тосковали по дому, а сами сардинцы в это время уходили вглубь острова. В отличие от Сицилии с ее более гористой местностью и относительно низким уровнем распространенности малярии, народ которой волна за волной ассимилировал поселенцев (финикийцев, греков, римлян, вандалов, арабов и нормандских крестоносцев), геном сардинцев никогда не получал свежую кровь.

Результаты сравнительных генетических исследований свидетельствуют о том, что сардинская ветвь более крупного регионального генеалогического дерева отделилась довольно рано и осталась обособленной[108]. Европейцы, обитающие на континенте, имеют более тесные родственные связи с итальянцами, чем сардинцы. В некоторых прибрежных городах, таких как древний каталонский город Альгеро, ученые обнаруживают следы внешнего генетического воздействия, однако в целом, какие бы гены ни были подвержены постоянному, неустанному оттачиванию со стороны малярии на Сардинии, они так и остались неразбавленными.

А в двери уже стучалась современность.

Добро пожаловать в ХХ век: Сардиния делает уборку

В отличие от большей части Западной Европы, где распространенность инфекционных заболеваний постепенно снижалась начиная с XIX столетия, эпидемиологический переход Сардинии произошел сравнительно недавно, причем за очень короткий период. В конце 1940-х годов Фонд Рокфеллера, который инициировал кампанию по устранению анкилостомы в США несколькими десятилетиями ранее, отправил своих сотрудников на остров на велосипедах и мулах. Вооружившись баками с инсектицидом ДДТ, они опрыскивали болота, пруды и любые другие водоемы с застойной водой, встречавшиеся им на пути.

Эти действия имели успех. В 1947 году власти сообщили о 40 000 случаев малярии на острове с населением около 1,2 миллиона человек[109]. Три года спустя количество новых случаев сократилось до нуля. На протяжении тысячелетий паразит плазмодий вызывал бесчисленное количество случаев заболевания малярией, и всего за несколько лет он исчез. А еще через десять лет начало медленно расти число случаев рассеянного склероза.

В целом существует тенденция к распространению рассеянного склероза в мире по градиенту «север — юг», причем уровень распространенности этого заболевания повышается по мере приближения к полюсам и снижается по мере приближения к экватору. На широте Сардинии это заболевание распространено не так сильно, как, например, в Скандинавии или Шотландии, двух регионах с чрезвычайно высоким уровнем заболеваемости. В связи с этим, когда в 70-х и 80-х годах сардинские ученые впервые зафиксировали восходящую тенденцию распространенности рассеянного склероза, отметив, что у родившихся в 60-х годах сардинцев это заболевание развивается чаще, чем у их родителей, дедушек и бабушек, у них даже возникли сомнения в отношении истинности этого предполагаемого повышения. Они подумали, что эту тенденцию можно отнести на счет улучшенной диагностики или повышенной выживаемости больных, страдающих рассеянным склерозом.

Однако результаты сравнительных исследований опровергли эти сомнения. В провинции Феррара на материковой части Италии заболеваемость рассеянным склерозом на протяжении длительного периода сохранялась на уровне два случая в год на 100 000 жителей. На Сардинии повышение уровня распространенности этого заболевания ускорялось[110]. В период с конца 70-х до начала 90-х уровень заболеваемости рассеянным склерозом повысился более чем в два раза, с двух до пяти случаев в год на 100 000 жителей. А в конце 90-х этот показатель снова увеличился до 6,8 случая[111].

Затем одна работа, опубликованная в середине 90-х, привлекла внимание Сотджиу к парадоксальному воздействию малярии на геном человека[112]. В ходе описанного там исследования у африканцев были обнаружены варианты генов, определявшие исход заражения малярией. Один вариант снижает риск церебральной малярии, но повышает риск анемии. Другой вариант повышает риск анемии, но снижает риск церебральной малярии. Как работают эти гены? Они подавляют или активизируют выработку сигнальной молекулы воспаления, известной как «фактор некроза опухолей альфа» (tumor necrosis factor alpha), или TNF-альфа? Избыточное количество TNF-альфа позволяет быстро отразить атаку паразита, но и повышает риск осложнений. С другой стороны, меньшее количество TNF-альфа, которое вырабатывается на протяжении более длительного периода (второй вариант), позволяет избежать церебральной малярии, но повышает вероятность развития анемии. Выиграть в этой ситуации просто невозможно.

Сотджиу знал также, что высокий уровень TNF-альфа — это характерный признак аутоиммунных заболеваний. В действительности лекарственные препараты, которые широко используются для лечения воспалительных заболеваний (такие, как ремикейд и хумира), блокируют эту сигнальную молекулу. В сознании Сотджиу закрепилась мысль о том, что постоянное тяжелое воздействие малярии на Сардинию могло привести к отбору тех генов, которые естественным образом повышают уровень TNF-альфа, а значит, и увеличивают риск аутоиммунных заболеваний. Сотджиу начал искать доказательства в геноме сардинцев и очень скоро их нашел.

Белые кровяные клетки экспрессируют рецептор «антиген лейкоцитов человека» (human leukocyte antigen, HLA). Они используют этот рецептор (который можно представить себе как молекулярный крюк для захвата), для того чтобы показать фрагменты возбудителя инфекции другим иммунным клеткам, сообщить, что может произойти нечто плохое, и продемонстрировать, как выглядит этот чужак.

В 2001 году генетики обнаружили, что антигены лейкоцитов человека, известные тем, что вызывают предрасположенность к рассеянному склерозу, встречаются на Сардинии чаще, чем в любом другом регионе мира[113]. В контексте гипотезы Сотджиу самым важным было то, что эти варианты встречались чаще всего в тех районах Сардинии, которые больше всего страдали от малярии в прошлом. Если бы малярия оставила свой след в геноме сардинцев, следовало бы ожидать именно такой схемы.

Однако Сотджиу не обнаружил аналогичного распределения вариантов генов, повышающих уровень TNF-альфа, по территории Сардинии. Напротив, у всех обитателей Сардинии были обнаружены варианты генов, повышающие уровень TNF-альфа, независимо от высоты над уровнем моря или от интенсивности заражения малярией в прежние времена[114]. У всех обитателей Сардинии было очень много этих вариантов — в десять раз больше, чем у жителей соседней Сицилии, например. Создавалось впечатление, что сардинцам свойственна врожденная предрасположенность к относительно сильному воспалительному ответу.

Теперь вопрос состоял в следующем: принес ли весь этот воспалительный потенциал какую-либо пользу сардинцам в борьбе с таким паразитом, как плазмодий? Сотджиу проверил эту идею в ходе эксперимента. Он смешал P. falciparum с белыми кровяными клетками, взятыми у сардинцев, страдающих рассеянным склерозом (то есть у больных, у которых был как антиген лейкоцитов человека, повышающий риск аутоиммунных заболеваний, так и вариант генов, повышающих уровень TNF-альфа)[115]. В контрольную группу Сотджиу включил здоровых сардинцев и больных рассеянным склерозом с материковой части Италии. Все группы продемонстрировали аналогичный воспалительный ответ на бактериальные продукты. (Плазмодии — это не бактерии, а простейшие, дальние родственники животных.) Однако по сравнению с двумя контрольными группами белые кровяные клетки больных рассеянным склерозом из Сардинии обладали способностью уничтожать этого паразита. Эти клетки были примерно в три раза эффективнее в плане борьбы с P. falciparum по сравнению с контрольными группами. «Это иммунологическая память, заложенная на генетическом уровне», — говорит по этому поводу Сотджиу.

Другие наблюдатели отмечали, что у обитателей Сардинии есть естественная усиленная иммунная защита. В их крови циркулирует почти в два раза больше фермента хитотриозидаза, чем у сицилийцев. Повышенное содержание этого белка означает более высокий защитный потенциал, но при этом влечет за собой повышенный риск рассеянного склероза и инсульта. Основным открытием стало то, что высокое содержание хитотриозидазы не повышает риск заболевания рассеянным склерозом повсюду. Хотя сардинцы в целом вырабатывают почти в два раза больше хитотриозидазы, чем сицилийцы, у жителей стран Африки к югу от Сахары, где рассеянный склероз встречается очень редко, этого белка на 40% больше, чем у сардинцев, и в 3,5 раза больше, чем у сицилийцев. В чем же дело?

В Африке эти инструменты иммунной защиты мобилизуются в случае заражения. На Сардинии они остаются в активном состоянии всегда, как генетический след вынужденной борьбы с малярией на протяжении тысячелетий[116]. При отсутствии необходимости сражаться с реальной угрозой эта в свое время выгодная адаптация стала пагубной.

Когда это произошло, у наблюдения, что малярия предотвращает аутоиммунные заболевания, а также у логического вывода из этого наблюдения (состоящего в том, что намеренное инфицирование может остановить аутоиммунное заболевание) уже была определенная история.

Если опираться на патогены, можно упасть после их ухода

В середине 60-х годов британский ученый Брайан Гринвуд приехал в нигерийский Ибадан, рассчитывая накопить опыт работы в инфекционной среде, которая стала в Европе редкостью. Ранее Гринвуд работал в Великобритании с пациентами, страдающими ревматоидным артритом — аутоиммунным заболеванием, поражающим суставы. Он сразу же обратил внимание на то, что в Нигерии это заболевание почти не встречается. Гринвуд проанализировал данные и обнаружил, что из 100 000 пациентов, которые прошли обследование в местной больнице за прошедшее десятилетие, лишь 104 имели этот диагноз[117]. Такое количество случаев заболевания ревматоидным артритом составляло всего шестую часть от распространенности этого заболевания в Англии и Уэльсе. Пытаясь исключить возможность того, что это явное несоответствие обусловлено ограниченными диагностическими возможностями, Гринвуд обследовал около шестисот жителей нигерийских деревень и обнаружил всего два легких случая аутоиммунного артрита.

Гринвуд понимал, что генетика не может объяснить такое расхождение. Многие афроамериканцы, предки которых родом из этих районов Западной Африки, чаще страдали от системной эритематозной (красной) волчанки (еще одного аутоиммунного заболевания), чем белые в США и африканцы в Африке. Так что же отличало среду в Западной Африке от среды в Северной Америке? Наиболее очевидная причина — относительно высокая распространенность паразитарных инфекций, в том числе P. falciparum.

Затем Гринвуд сделал наблюдение, которое опережало наблюдение Сотджиу на три десятилетия: у африканцев с малярией есть антитела, направленные на уничтожение плазмодиев, и у них же присутствует множество антител под названием «ревматоидный фактор», действие которых направлено на собственные ткани организма. В Великобритании повышенный уровень ревматоидного фактора ассоциировался с такими аутоиммунными заболеваниями, как ревматоидный артрит и волчанка. Однако в Африке ревматоидный фактор был связан исключительно с малярийной инфекцией: он помогал защищаться от этого паразита. Открытие Гринвуда состояло в том, что иммунные факторы, помогающие отразить атаку возбудителей инфекции в одном контексте, вызывают аутоиммунное заболевание в другом. Так как насчет повторного внедрения возбудителя инфекции с целью предотвращения аутоиммунного заболевания?

Вернувшись в Великобританию, Гринвуд проверил эту идею на грызунах[118]. Он инфицировал крыс, предрасположенных к ревматоидному артриту, адаптированным к грызунам паразитом Plasmodium berghei. У этих крыс наблюдалась гораздо более легкая форма ревматоидного артрита. То же самое произошло с мышами, которых выращивали так, чтобы у них спонтанно развивалась волчанка, разрушительное системное поражение, объектом которого вышедшая из-под контроля иммунная система делает многие органы, от кожи до легких и почек. Инфицирование паразитом P. berghei защитило и этих мышей.

Оставался только один вопрос: как все это происходит? Действием каких механизмов объясняются эти результаты? Ученые знали, что малярия подавляет иммунную систему, но эти эксперименты проводились за десятки лет до наступления геномной эры и, соответственно, более глубокого понимания иммунитета. В то время не существовало легкого способа объяснить эти результаты и использовать их. В связи с этим Гринвуд занялся другими проектами, став авторитетным исследователем в области изучения малярии.

Однако в последующие десятилетия ученые по-прежнему отмечали сравнительно низкую распространенность аутоиммунных заболеваний на африканском континенте к югу от Сахары наряду с повсеместным распространением паразитарной инфекции, особенно малярии. В конечном счете британский исследователь Джефф Бутчер снова обратил внимание на эту взаимосвязь. Он заявил, что малярия обеспечила отбор генов, от которых зависит предрасположенность к волчанке в развитых странах, и что именно эти гены объясняют более высокую уязвимость афроамериканцев к этому аутоиммунному заболеванию в США[119]. С другой стороны, в Африке те же самые варианты генов помогали защищаться от малярии, не вызывая при этом аутоиммунных заболеваний.

В начале нового тысячелетия ученые провели новый цикл экспериментов с животными, направленных на проверку этой взаимосвязи. Мыши с геном Sle3, который известен тем, что повышает вероятность развития волчанки, действительно продемонстрировали поразительную способность бороться с вызванной экспериментальным путем пневмонией и противостоять сепсису[120]. Этот «аутоиммунный» ген помогал защищаться от нашествия микробов.

А как насчет людей? Некоторые «аутоиммунные» гены действительно присутствуют в большом количестве у тех групп населения, которые в прошлом страдали от малярии. Вариант гена, вызывающий предрасположенность к волчанке, относительно часто встречается у жителей стран Африки к югу от Сахары и Юго-Восточной Азии, то есть людей, обитающих в так называемом малярийном поясе. У жителей Восточной Африки с двумя копиями этого гена церебральная малярия встречается в два раза реже, чем у людей, не имеющих этих двух копий[121]. Между тем в сравнительно чистом Гонконге у носителей двух копий риск развития волчанки на 70% выше. Как работает этот ген? Группа исследователей Кембриджского университета пришла к выводу, что тот вариант гена, который делает некоторые белые кровяные клетки более агрессивными (по существу, посредством выведения «выключателя» из строя), повышает также способность мышей устранять плазмодий.

Суть вот в чем: сформировавшаяся в процессе эволюции цель тех факторов, которые лежат в основе аутоиммунных заболеваний, не в том, чтобы причинять страдания посредством аутоиммунной реакции; их цель — защищать. Важно также то, что, согласно многократным наблюдениям ученых в случае инфекционных заболеваний, на борьбу с которыми направлены эти варианты генов, аутоиммунитет проявляется гораздо реже. Этот вывод позволяет объяснить еще одну загадку: почему гены, вызывающие предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, получили большее распространение в нашем недавнем эволюционном прошлом[122].

Развитие аутоиммунитета при отсутствии угрозы

В случае возрастных болезней, таких как сердечно-сосудистые заболевания или деменция, можно утверждать, что в прошлом ни один человек не жил настолько долго, чтобы они у него возникли. Можно утверждать также, что, поскольку эти болезни поражают человека после репродуктивного возраста, естественный отбор обошел дегенеративные старческие заболевания стороной.

Однако такой аргумент не работает для аутоиммунных заболеваний, которые обычно поражают человека в расцвете сил, в возрасте двадцати — тридцати с небольшим лет или даже раньше. И хотя такие заболевания не убивают человека сразу же, как правило, они негативно сказываются на его физическом состоянии. Даже те симптомы, которые на первый взгляд могут показаться незначительными, влекут за собой серьезные последствия. Я часто размышлял о том, как, например, потеря ресниц в результате универсальной алопеции повлияла бы на мою способность выживать 20 000 лет назад. В моем поле зрения появляется олень, и вдруг — бац! — мне в глаз залетает мошка. Добыча потеряна. Племя голодает. Плодовитость снижается. Гены не проходят естественный отбор. (А ведь в этом сценарии не учтена моя бронхиальная астма. Мне следовало бы хорошо прицелиться, поскольку я не смог бы долго гнаться за раненым оленем.)

Все имеет значение, даже ресницы. Можно было бы предположить, что при наличии достаточного количества времени естественный отбор устранил бы из генома человека те гены, которые вызывают пагубные нарушения иммунной системы. Однако на самом деле произошло нечто прямо противоположное — гены, вызывающие предрасположенность к таким заболеваниям, как диабет первого типа, болезнь Крона, псориаз, волчанка и целиакия, за последних 30 000 лет стали более распространенными.

Специалисты в области популяционной генетики Луис Баррейру и Ллуис Кинтана-Мурчи утверждают, что повышение скученности в конце эпохи палеолита и в эпоху неолита привело к увеличению количества вариантов генов, связанных с аутоиммунитетом. В более поздний период более высокая подверженность новым заболеваниям, передающимся от животных, также усилила давление естественного отбора. Другими словами, чем выше была скученность и чем больше условия жизни способствовали распространению инфекции, тем более полезными становились эти гены. По всей вероятности, преимущества от наличия таких усиленных инструментов защиты всегда перевешивали негативные последствия аутоиммунных заболеваний. Или, может быть, эти гены, как показывают результаты упомянутых выше исследований, не вызывали так много аутоиммунных заболеваний в прежних условиях.

Целиакия (воспалительное заболевание кишечника, которое вызывает белок глютен, содержащийся в пшенице, овсе и других злаках) позволяет провести мысленный эксперимент для проверки этого предположения. После зарождения сельского хозяйства естественный отбор отдал предпочтение четырем из девяти вариантов генов, связанных с целиакией. Почему увеличивается количество генов, определяющих предрасположенность к заболеванию, вызванному именно той пищей, которая становится более распространенной? Возможно, это объясняется тем, что в прошлом эти гены не вызывали упомянутую выше болезнь в такой же степени. На самом деле даже 60 лет назад целиакия была диагностирована у гораздо меньшего количества людей.

Диабет первого типа — еще более яркий пример. В ходе одного исследования было установлено, что за несколько последних тысячелетий большее распространение получили 58 из 80 вариантов генов, связанных с этим заболеванием[123]. Аутоиммунный диабет обычно начинается еще в детстве, и до того, как в 1920-х годах ученые разработали инсулин, это заболевание, по всей вероятности, было смертельным во всех без исключения случаях. Не существует более сильного негативного фактора давления естественного отбора, чем смерть до появления потомства. Следовательно, если бы эти гены всегда вызывали так же много случаев заболевания диабетом первого типа, как сейчас, они быстро исключили бы сами себя из генома человека. Но этого не произошло. Они стали более распространенными. В этом случае мы снова можем заключить, что в прошлом эти гены не создавали такую же уязвимость перед аутоиммунным заболеванием, как в настоящее время.

Как мы уже видели, ученые довольно хорошо представляют, как эти варианты генов усиливают иммунитет. Больные волчанкой на удивление легко справляются с малярией. По всей видимости, то же самое происходит с обитателями Сардинии. А как насчет диабета первого типа? Финские дети, иммунная система которых содержит гены, предрасполагающие к этому заболеванию, обладают также способностью бороться — нет, не с малярией, а с микробами, которые проникают в организм через желудочно-кишечный тракт, такими как вирус Коксаки и вирус полиомиелита[124]. А мыши с диабетом первого типа умело справляются с инфекционными заболеваниями, вызванными бактериальными паразитами, такими как возбудитель туберкулеза Mycobacterium tuberculosis (палочка Коха). (Как и в случае с малярийной инфекцией у предрасположенных к волчанке мышей, микробактериальная инфекция предотвращает аутоиммунные заболевания у мышей, подверженных диабету.)

Та же генетическая предрасположенность, которая сегодня приводит к диабету первого типа, по всей вероятности, предоставляла людям возможность умело отражать атаки внутриклеточных возбудителей в прошлом. В более общем случае все эти наблюдения позволяют предположить, что гены, лежащие в основе аутоиммунных заболеваний, не являются результатом случайных мутаций. Их не следует считать неудачным приобретением. Они входят в состав весьма специфического генетического набора инструментов, который сформировался в процессе эволюции, чтобы помогать нам выживать во все более загрязненном мире.

Так почему же мы не усиливаем иммунный ответ? Оказывается, существует предел того, как далеко могут зайти млекопитающие. Возьмем в качестве примера диких баранов с архипелага Сент-Кидла, расположенного у северо-западного побережья Шотландии. На протяжении десятков лет ученые тщательно изучали жизнь стада из 500 особей на одном из островов. Не так давно они проанализировали образцы крови, взятые у этих животных за десять лет, обращая особое внимание на аутореактивные антитела — предиктор аутоиммунных заболеваний у современного «одомашненного» человека[125]. Затем они сравнили полученные результаты с уровнем репродуктивной успешности этих животных.

В итоге исследователи обнаружили, что в дикой природе аутореактивные антитела обеспечивают заметные преимущества. Во время самых суровых зим более половины животных в стаде погибли. Однако животные с большим количеством аутореактивных антител лучше выживали в суровых условиях и при высокой паразитарной нагрузке. Это было прямое доказательство преимущества склонности к аутоиммунным заболеваниям. Однако, несмотря на отсутствие аутоиммунных заболеваний в активной форме, стал очевидным другой недостаток: у овец с такой «аутоиммунной» склонностью было меньше ягнят. У эффективно функционирующей иммунной системы была своя цена: меньше потомства.

Профессор геронтологии Лейденского университета Руди Вестендорп объяснил мне эту динамику. В случае млекопитающих, особенно таких как Homo sapiens, у которых длительный период беременности, чем более неустойчивой и предрасположенной к воспалению является иммунная система, тем больше вероятность воздействия на репродуктивный процесс. По существу, зародыш — это чуждый организм, поселившийся в теле матери. Следовательно, иммунная система матери должна поддерживать тонкое равновесие между толерантностью к развитию плода и сохранением достаточного количества «огневой мощи» для уничтожения патогенов. В связи с этим существует верхний предел того, насколько беспощадной может быть иммунная система млекопитающих — порог, за пределами которого мощь иммунной системы начинает оказывать негативное воздействие на репродуктивную успешность.

«Когда вы входите в провоспалительный режим, это негативно сказывается на физическом состоянии, — говорит Вестендорп. — И естественный отбор не допускает этого».

А теперь представьте себе, что те дикие бараны обитают в свободной от паразитов лондонской квартире — в чистой современной обстановке, способствующей праздному, пассивному образу жизни. Можете быть уверены: без активации иммунной системы под воздействием возбудителей инфекционных заболеваний у этих долго живущих баранов начнутся аутоиммунные заболевания. Почему? Потому что настоящие возбудители инфекции активизируют иммунную систему весьма специфическим способом. Они индуцируют супрессорные клетки, о которых шла речь в главе 1.

Предатели или спасители? Клетки, толерантные к паразитам

Элинор Райли из Лондонской школы гигиены и тропической медицины изучает иммунный ответ на малярию в странах Африки к югу от Сахары. Она обнаружила, что, как и в случае с другими хроническими паразитарными инфекциями, длительное заражение Plasmodium falciparum вызывает развитие сильного иммунного ответа посредством регуляторных T-клеток. В районах Африки с широким распространением малярии у населения больше T-клеток, циркулирующих в периферической крови. Однако у обитателей городских центров, в которых малярия не так распространена, таких клеток меньше.

Ученые ведут споры по поводу того, хорошо это или плохо. Те из них, кто выдвигает аргументы за, обращают внимание на существование корреляции между количеством регуляторных T-лимфоцитов и более высокой паразитарной нагрузкой. «Вы даете им карт-бланш», — утверждают они[126]. А факты свидетельствуют о том, что ограничение регуляторных T-клеток помогает бороться с малярией. Возьмем в качестве примера племя фулани из Буркина-Фасо, что в Западной Африке[127]. Итальянские ученые обнаружили у членов этого племени необычную устойчивость к заболеванию малярией. Однако устойчивость фулани к малярии основана не на генах серповидных клеток. Вместо этого у них часто встречаются те варианты генов HLA, которые связаны с аутоиммунными заболеваниями. В их регуляторных T-клетках есть генетический дефект, а супрессорные клетки заблокированы. В итоге у членов племени фулани формируется очень сильный воспалительный ответ даже по сравнению с другими живущими поблизости этническими группами, такими как племя мосси. Фулани весьма уверенно устраняют вторгающихся в их организм паразитов плазмодия. Однако цена, которую они платят за блокирование собственных супрессорных клеток, — более высокая уязвимость перед аутоиммунными заболеваниями, такими как диабет первого типа.

Пример фулани подчеркивает как недостатки, так и преимущества регуляторных Т-клеток, а также говорит о том, что как минимум в той среде, в которой живут члены данного племени, преимущества в связи с блокированием «выключателя» могут превзойти очевидные недостатки.

Однако подход фулани к преодолению малярии — только один из множества возможных. Например, Райли и ее коллеги считают, что в районах широкого распространения P. falciparum большее количество регуляторных Т-клеток (противоположный подход) может повысить вероятность предотвращения смертельных осложнений, таких как церебральная малярия[128]. В отличие от фулани, жители этих районов не уничтожают паразитов сразу же. Вместо этого они применяют стратегию, которую можно назвать «толерантность по отношению к врагу»: позволить паразиту выжить, дать ему возможность отнять больше ресурсов, чем, возможно, было бы целесообразно в идеале, но при этом избежать разрушения собственного дома.

Обитатели Сардинии предлагают другие доказательства того, что сбалансированная, а не безудержная агрессия — это ключ к преодолению малярии[129]. В этом случае доказательство представлено в виде аутоиммунного заболевания, которое, к счастью, отсутствует на Сардинии, — анкилозирующего спондилоартрита. Определенный вариант антигена лейкоцита человека (который называется HLA-B*2705) вызывает предрасположенность к тяжелому воспалительному заболеванию позвоночника, к числу симптомов которого относится сращивание позвонков и сутулая осанка. Какую пользу приносит этот вариант гена HLA? Он усиливает защиту от ретровирусов, таких как вирус гепатита С или ВИЧ. Этот ген распределен по всему миру странным образом. Он встречается только в районах, относительно свободных от малярии, в частности на большой высоте над уровнем моря. Однако у обитателей таких мест, как Сардиния, этот вариант HLA почти полностью отсутствует.

Алессандро Матье и Роза Соррентино из Университета Кальяри считают, что наличие этого варианта гена в таких малярийных регионах, как Сардиния, просто слишком опасно[130]. Безудержная свирепость может приносить пользу в борьбе с вирусами, но такое же неистовство в борьбе с P. falciparum может привести к взрыву.

Райли считает, что в действительности, несмотря на случай фулани, во время малярийного сезона в сельских районах Африки одновременно увеличивается количество регуляторных и атакующих клеток, а не просто либо одних, либо других[131]. «На мой взгляд, равновесие между воспалительным и противовоспалительным иммунным ответом играет решающую роль», — говорит Райли. Преодоление малярии требует тонкости, а не грубой силы. Если регуляторных Т-клеток слишком много, паразиты вытянут из вас все соки. Но если атакующих клеток слишком много, возникает опасность развития малярии, опасной для жизни.

Откуда такая одержимость супрессорными клетками? Как правило, у людей с аутоиммунными или аллергическими заболеваниями наблюдается дефицит или дисфункция регуляторных Т-клеток[132]. Основываясь на результатах работы, проведенной Райли в Африке, можно сделать вывод о том, что в былые малярийные времена у обитателей Сардинии, по всей вероятности, было больше регуляторных Т-клеток, защищающих не только от P. falciparum, но и от возбудителей других хронических инфекционных заболеваний, таких как туберкулез и гельминты. (Не далее как в 70-х годах гельминты были у половины школьников столицы Сардинии Кальяри.)

Может, регуляторные Т-клетки, индуцированные этими паразитическими инфекциями, уравновесили присущую сардинцам предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям? Возможно ли, чтобы в таких условиях способность сардинцев справляться с плазмодиевой инфекцией обеспечивала все преимущества без всяких негативных последствий? Данные, полученные в странах Африки к югу от Сахары, дают утвердительный ответ на эти вопросы. Напротив, появление рассеянного склероза на Сардинии говорит о том, что, если полностью избавить в прошлом малярийные регионы от возбудителя этой болезни, их может ждать неприятный сюрприз.

Более широкий вопрос касается эволюционного контекста. Гены, вызывающие предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, эволюционировали в совершенно иной среде по сравнению с современной средой — в среде, которая характеризовалась большим количеством возбудителей хронических инфекций (таких, как гельминты, малярия и туберкулез) и относительным избытком регуляторных Т-клеток. В случае устранения этих стимулов окружающей среды регуляторные аспекты, которые они порождали, сходят на нет. Однако отличительные особенности, закодированные в наших генах, остаются неизменными. Они вписаны в наш генетический код.

Рик Майзелс, о котором я расскажу немного ниже, использует термин аллельные реостаты для обозначения таких вариантов генов — аллелей, которые вносят небольшие изменения в определенные аспекты иммунитета, но при отсутствии инфекции могут «промахнуться» и вызвать аутоиммунное или аллергическое заболевание[133]. Эти аллели имеют двуликий характер: они обеспечивают противоположные результаты (усиленная защита или дегенеративное заболевание) в зависимости от более широкого контекста. И хотя сардинцы с их уникальной историей подверженности малярии — пример исключительный, данный урок можно обобщить.

Кем бы мы ни были, наша эволюция проходила вместе с гораздо большим количеством паразитов и комменсалов (больших и малых), чем то, с которым мы имеем дело сегодня. Следствие этого и (давайте посмотрим правде в глаза) повод для надежды в том, что возобновление контактов с некоторыми из этих организмов может восстановить баланс иммунной системы. Со своей стороны, Сотджиу мечтает использовать замену P. falciparum, чтобы помочь обитателям Сардинии, страдающим рассеянным склерозом. Десять лет назад невролог Джованни Ристори и его коллеги из Университета Сапиенца в Риме ввели двенадцати пациентам, страдающим рассеянным склерозом, бациллу Кальметта — Герена (Bacillus Calmette — Guérin, BCG) — ослабленную микробактерию, которую используют для иммунизации от туберкулеза[134]. Судя по результатам магнитно-резонансной томографии, развитие рассеянного склероза существенно замедлилось и оставалось гораздо менее активным, чем до вакцинации, даже два года спустя. По не совсем ясным причинам бактерия M. bovis, которая входила в состав вакцины от туберкулеза, смогла исправить дисфункцию, лежащую в основе этого аутоиммунного заболевания, и остановить его развитие.

Теперь ученые всего мира развивают эту идею, используя не бактерии, а многоклеточных паразитов (гельминтов) для лечения аутоиммунных заболеваний.

Глава 4. Паразиты, которые лечат кишечник

Открытие сводится к тому, чтобы смотреть на то же, что и все остальные, но при этом мыслить иначе.

Альберт Сент-Дьёрдьи, лауреат Нобелевской премии[135]

* * *

Летом 1995 года Джоэл Уэйнсток застрял в самолете, который никуда не летел. Над районом Чикаго разбушевалась гроза, из-за которой обратный рейс в Айова-Сити был отложен на неопределенное время. Это было неприятное событие, но пребывание в самолете без всяких отвлекающих факторов (вроде телефонных разговоров или статей, работу над которыми необходимо закончить) обеспечило желанную передышку.

Уэйнсток, будучи гастроэнтерологом, побывал на состоявшейся в Нью-Йорке конференции по вопросам воспалительных заболеваний кишечника, на которых он специализировался и которые были в центре внимания этой области медицины. Кроме того, Уэйнсток как раз писал главу о воспалительных заболеваниях кишечника для книги по аутоиммунным заболеваниям, которая скоро должна была выйти в свет, поэтому его мысли были поглощены поиском ответа на давний вопрос: почему за последние 50 лет распространенность воспалительных заболеваний кишечника существенно увеличилась? В некоторых группах населения этот показатель вырос с одного случая на 10 000 человек до одного случая на 250 человек — в сорок раз за два-три поколения.

Существует две разновидности воспалительных заболеваний кишечника: болезнь Крона, которая чаще всего поражает тонкую кишку, но может также затронуть любой участок кишечника, а также неспецифический язвенный колит, заболевание толстой кишки — большого фрагмента кишечника, который заканчивается анусом. Было установлено, что по какой-то причине в определенной группе населения сначала увеличивается количество случаев язвенного колита, а затем наступает всплеск заболеваемости болезнью Крона. Симптомы, к числу которых относится кровавый понос, потеря веса, анемия, нарушение питания и в некоторых случаях летальный исход, напоминали симптомы желудочно-кишечной инфекции. Однако ученым еще предстояло выделить бактерию или вирус, вызывающий воспалительные заболевания кишечника. В действительности хроническое воспаление при отсутствии явной, обоснованной мишени — это определяющая характеристика воспалительных заболеваний кишечника: «огнемет» включен, но врага на прицеле нет. Это может привести к серьезным негативным последствиям, таким как наращивание рубцовой ткани, препятствующей перемещению переваренного материала, потеря крови и анемия и даже постепенное разжижение собственных тканей, в результате которого образуется отверстие (фистула), ведущее в другие области брюшной полости.

Прежде всего следует отметить, что кишечник не стерилен. В нем обитает многочисленное сообщество микроорганизмов, некоторые представители которого синтезируют важные для хозяина вещества, такие как фолат и витамин К. Сегодня ученые сравнивают многообразие экосистемы кишечника с экосистемой тропического леса, но в 60-х годах они выражались менее поэтично. Тем не менее ученые признавали, что в организме человека обитает множество бактерий. Согласно одной из теорий, воспаление кишечника — следствие того, что иммунная система ошибочно принимает комменсальные бактерии за смертельных врагов. Другими словами, заболевание, которое приводит к прогрессирующему саморазрушению, обусловлено одним из случаев неверной идентификации.

Генетики изо всех сил пытались обнаружить гены, вызывающие предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника[136]. Однако генетическое объяснение никогда не казалось Уэйнстоку правильным. Он считал, что географическая и временная вариабельность возникновения воспалительных заболеваний кишечника дает веские основания предполагать, что существует некий фактор внешней среды. Повышение распространенности таких заболеваний произошло всего за полстолетия — мизерное время с точки зрения эволюции. «Плохие» гены не могли распространиться так быстро. В процессе изучения однояйцевых близнецов также было обнаружено важное несоответствие. В частности, было установлено, что если у одного близнеца болезнь Крона, вероятность развития этой болезни у второго близнеца составляет 50%. В случае язвенного колита коэффициент соответствия оказался еще ниже — 19%. Очевидно, что когда речь идет о воспалительных заболеваниях кишечника, гены не определяют судьбу человека.

Сидя в самолете, Уэйнсток проанализировал развитие событий в этой области в обратном порядке, вплоть до самого начала[137]. В 1830-х годах врач из медицинского комплекса Маунт-Синай в Нью-Йорке Баррил Бернард Крон описал заболевание, которое со временем получило название «болезнь Крона». Все четырнадцать первых пациентов были евреями. Впоследствии история показала, что воспалительные заболевания кишечника могут поражать людей любой национальности, но Уэйнсток поставил вопрос так: что, если высокая распространенность этого заболевания среди евреев в Нью-Йорке 60 лет назад — ключ к причине его возникновения?

Другие ученые напрямую связывали воспалительные заболевания кишечника, которые обычно поражали людей на третьем или четвертом десятке жизни, с социально-экономическим положением человека в молодые годы. Было установлено, что чем в более чистых условиях живет человек в детстве, тем выше у него вероятность развития воспалительных заболеваний кишечника во взрослой жизни[138]. Наличие водопровода и туалетов со смывом в детском возрасте повышало риск воспаления кишечника в более поздние годы. Питье воды из колодца или ручья и испражнение в сортирах (или в кустах) снижало этот риск. Безусловно, все эти чистые условия — признаки материального благосостояния. Но что, если именно благосостояние вызывает предрасположенность к этой болезни?

Когда задержка рейса на час переросла в два часа, а два часа превратились в четыре, Уэйнсток решил провести мысленный эксперимент. Он представил себе, что держит зеркало перед картой распространенности воспалительных заболеваний кишечника в США. Как правило, этот показатель повышался по мере передвижения с юга на север. Однако мысленная картина, которую Уэйнсток создал в своем воображении, демонстрировала теперь обратную закономерность — повышение распространенности воспалительных заболеваний кишечника с севера на юг. Уэйнсток пошел еще дальше: вместо вопроса о том, какие факторы могут вызывать воспаление кишечника (например, загрязняющие вещества, медикаменты или питание), он поставил вопрос о том, что может предотвратить это заболевание. Уэйнсток спросил себя: возможно, исчез некий фактор, защищавший людей от развития воспалительных заболеваний кишечника?

В тот период, помимо участия в написании книги об аутоиммунных заболеваниях, Уэйнсток редактировал также книгу о паразитах. Он более десяти лет изучал такого плоского червя-сосальщика, как кишечная шистосома (Schistosoma mansoni). Этот паразит — настоящее чудо эволюции. Микроскопические торпедообразные личинки S. mansoni с раздвоенными хвостами ждут свою жертву в пресной воде. Проникнув через кожу человека, который плавает в водоеме или переходит его вброд, эти личинки перемещаются по кровотоку, останавливаются в легких или в печени, после чего располагаются для спаривания (во время которого самка устраивается в специальном углублении в теле самца) в кровеносных сосудах мочевого пузыря и толстой кишки. Затем оплодотворенные яйца шистосом выводятся вместе с калом и мочой хозяина.

Эти яйца, которые порой застревают в печени и в других органах, могут вызвать появление постоянно воспаленных сферических поражений — гранулем. Такие поражения, очень похожие на воспаленные язвы в случае болезни Крона, стали для ученых отличной моделью для изучения воспалительных заболеваний кишечника. Однако по многим другим параметрам инфекционное заболевание, вызванное возбудителем S. mansoni, существенно отличается от воспаления кишечника. Например, сосальщики могут обитать в организме человека-хозяина десятки лет, но, за исключением редких случаев появления гранулемы из-за яиц шистосомы, продолжительное пребывание одного крупного (длиной около сантиметра) организма внутри другого вызывает гораздо меньшее воспаление, чем можно было бы ожидать.

В процессе редактирования книги о паразитах Уэйнсток изо всех сил пытался придумать нечто ужасное, что можно было бы сказать об этих и других гельминтах, но это ему не удалось. У трети населения планеты все еще были гельминты, причем у подавляющего большинства — без всяких симптомов. Еще больше людей в тот или иной период жизни (скорее всего, в детстве) подвергались воздействию гельминтов. Уэйнсток считал, что паразиты относительно безобидны, если вы хорошо питаетесь и если у вас их не слишком много.

В этот момент все три на первый взгляд разрозненных фрагмента головоломки (на удивление безобидные паразиты, наводящие на размышления схемы распространения воспалительных заболеваний кишечника, а также загадочное повышение распространенности этой болезни в ХХ столетии) сложились в единую картину. На инвертированной карте, которую представлял себе Уэйнсток, защитный фактор становился более выраженным по мере продвижения с севера на юг, и эта закономерность совпадала с распространенностью гельминтов в США в прошлом. Уровень заболеваемости воспалением кишечника повышался за прошедший период одновременно с уничтожением гельминтов. Уэйнсток подумал, что в прошлом инфекция, вызванная гельминтами, защищала от воспалительных заболеваний кишечника.

Вернувшись в Айову, Уэйнсток обсудил эту идею с двумя своими коллегами, гастроэнтерологами Дэвидом Эллиоттом и Робертом Саммерсом. С точки зрения иммунологии мысль о том, что вызванная гельминтами инфекция может предотвращать воспалительные заболевания кишечника, сразу же показалась вполне разумной[139]. В тот период считалось, что существует два типа иммунного ответа: один обеспечивают Т-хелперы первого типа (Th1), а другой — Т-хелперы второго типа (Th2). Иммунный ответ Th1 направляет защитные клетки иммунной системы на борьбу с бактериями или вирусами (такими как сальмонелла или оспа), пытающимися захватить ваши клетки. Иммунный ответ второго типа, который обозначается аббревиатурой Th2, направлен на борьбу с гораздо более крупными многоклеточными паразитами, такими как гельминты и питающиеся кровью насекомые. Болезненный красный отек вокруг раны или пустулы — это проявление иммунного ответа Th1, а зудящий красный бугорок от укуса комара — типичное проявление иммунного ответа Th2. Иммунологи считали, что два этих типа иммунного ответа исключают друг друга. Если включить один иммунный ответ, другой отключится, и наоборот. Гастроэнтерологи рассматривали воспалительные заболевания кишечника как результат чрезмерно активного иммунного ответа Th1. Введение гельминтов в подобной ситуации предположительно усилило бы иммунный ответ Th2 и отключило бы хроническое воспаление, за которое отвечает иммунный ответ Th1, способствующий развитию заболевания.

В этот момент сформировалась суть идеи, которая во многих отношениях противоречила тенденциям западной медицины, сложившимся после победы микробной теории столетием ранее. Микробная теория гласит, что болезни вызывают возбудители инфекции. Устраните микроорганизм, провоцирующий заболевание, или подготовьте иммунную систему посредством вакцинации — и это позволит вам вылечить или предотвратить данное заболевание.

Однако Уэйнсток предлагал как более сложную модель происхождения воспалительных заболеваний кишечника, так и другой тип лечения. Он знал, что паразиты оказывают большое влияние на иммунную систему хозяина. До недавнего времени они были неизменным элементом эволюции человека и, по всей вероятности, всех млекопитающих. Уэйнсток утверждал, что за миллионы лет сосуществования иммунная система человека адаптировалась к присутствию паразитов и даже начала полагаться на них. Следовательно, внезапное исчезновение паразитов в ХХ столетии вывело иммунную систему из состояния равновесия. Одним из последствий образовавшегося в итоге дисбаланса стала более высокая предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника. Иначе говоря, это заболевание вызывают не возбудители инфекции, а их отсутствие. И эту проблему не решат ни вакцины, ни антибактериальные препараты. Для того чтобы сделать это, понадобится своего рода восстановление экосистемы.

«Гигиена сделала нашу жизнь лучше, — говорит Уэйнсток. — Однако в процессе устранения десяти или двадцати факторов, вызывавших у нас болезни, мы избавились от воздействия тех факторов, которые делали нас здоровыми».

Откуда взялось воспаление кишечника?

В 1859 году судья приговорил лондонского врача Томаса Сметхерста к смертной казни через повешение за убийство его возлюбленной, сорокатрехлетней Изабеллы Бэнкс[140]. Женщина умерла от диареи и лихорадки, подозрительно напоминавшей отравление, а врачи заявили, что нашли в ее фекалиях следы мышьяка.

Однако во время второго обследования не было обнаружено никакого яда. А последующее вскрытие показало большое количество язв и рубцов в толстой кишке женщины, что служило доказательством не насильственной смерти, а затянувшейся болезни.

«Такое острое воспаление толстой кишки, каким бы ни было его происхождение, само по себе может привести к смерти», — писал Сэмюел Уилкс, врач, который проводил вскрытие. Сметхерст был помилован королевой, но впоследствии снова был осужден — за двоеженство. (Он уже был женат, когда вступил в брак с Изабеллой Бэнкс.)

Между тем Уилкс назвал болезнь, которой страдала Бэнкс, простым язвенным колитом. И хотя раньше уже было сделано минимум два описания аналогичного заболевания (сопровождавшегося воспалением и образованием рубцов без видимых причин), историки обычно считают подробное описание этой болезни, которое составил Уилкс, первым подтвержденным случаем воспалительного заболевания кишечника.

В конце XIX столетия распространение этой болезни заметно ускорилось, особенно в Лондоне и Дублине. За период с 1883 по 1908 год в лондонские больницы обратилось более трехсот пациентов с воспалением кишечника, вызывающим изнуряющую боль[141]. В то время способы лечения этой болезни включали в себя большое количество кислого молока, опиум и клизмы с такими антисептиками, как борная кислота и нитрат серебра. Почти половина больных (141 человек) умерли от этого недуга.

На протяжении первых десятилетий ХХ века появились новые сообщения о необъяснимых случаях воспаления кишечника во Франции, Германии и Италии. В 1909 году, когда микробная теория уже получила признание, ученые провели совещание в Лондонском королевском обществе, чтобы обсудить эту странную и зачастую смертельную болезнь, возникающую при отсутствии явных причин. Они привыкли иметь дело со случаями инфекционной дизентерии, кишечного туберкулеза и различных опухолей кишечника, но откуда берется воспаление при отсутствии инфекции?

Судя по первым описаниям, эта болезнь поражала несоразмерно большую долю представителей высших классов — «состоятельных, хорошо питающихся людей с превосходным здоровьем», как говорил об этом лондонский врач Уильям Олчин[142]. Безусловно, эта закономерность была прямой противоположностью распространению таких инфекционных заболеваний, как холера и брюшной тиф, которые часто возникали у недоедающих людей, живущих в тесных, грязных условиях.

А затем в 1932 году Баррил Бернард Крон представил свою работу на конференции Американской медицинской ассоциации в Новом Орлеане. Он описал в этой работе «воспаление, вызывающее хроническое омертвение и рубцевание» — воспалительный процесс, который приводит к разжижению тканей, образованию рубцов и спазмированию кишечника. Четырнадцать пациентов (все евреи) были преимущественно молодыми и находились в расцвете сил. Крон назвал этот недуг терминальным илеитом (воспалением подвздошной кишки), а затем регионарным илеитом. (Подвздошная кишка — это последний сегмент тонкой кишки длиной около трех метров.) Со временем гастроэнтерологи начали называть это заболевание болезнью Крона.

Уэйнсток считал, что ускоренное распространение воспалительных заболеваний кишечника среди представителей высших классов после промышленной революции происходило одновременно с потерей паразитов (следует отметить, что это происходило в той же группе населения, в которой впервые резко увеличилось количество случаев сенной лихорадки). Преобладание евреев из Нью-Йорка среди больных, страдающих болезнью Крона, также указывало на гельминтов — или на их отсутствие. В США Нью-Йорк стал первым крупным городом, в котором был наведен порядок посредством обеспечения жителей питьевой водой, организации уборки мусора, очистки сточных вод и мощения улиц. Уэйнсток высказал предположение, что ограничения в питании (отказ от потребления свинины и обработка мяса солью) сокращали количество контактов евреев с паразитами в большей степени, чем во всех остальных группах населения. А новообретенное благосостояние (большое значение имели даже такие простые вещи, как обувь) еще больше ограничивало заражение гельминтами.

В других районах страны заражение гельминтами оставалось довольно распространенным на протяжении значительной части ХХ столетия. В случае шестой части вскрытий, выполненных в конце 30-х годов, были обнаружены цисты спиральной трихинеллы (Trichinella spiralis) — ужасного гельминта, прогрызающего мышцы и мозг, который попадает в организм человека в результате потребления сырой или недоваренной свинины. Однако в 60-х годах трихинелла была найдена только в 4,2% вскрытий. (В наши дни по контролю и профилактике заболеваний регистрируют не более 25 случаев трихинеллеза в год, в основном у охотников, питающихся недоваренным мясом пумы и медведя.)

Безусловно, трихинелла была далеко не самым распространенным гельминтом в США. В 1909 году, когда сотрудники только что созданного Фонда Рокфеллера отправились уничтожать анкилостому в юго-восточных районах страны, паразиты были обнаружены примерно у 40% обследованных детей[143]. Сотрудники, работу которых оплачивал фонд, рассредоточились по всему югу США, для того чтобы во время сельских ярмарок обучать людей правильному строительству и использованию уборных. Выройте яму подальше от ручьев, колодцев и других источников воды. Накрывайте ее, когда она не используется. Засыпьте отстойник землей. В случае необходимости засыпьте яму, выройте новую и перенесите уборную в новое место.

Мероприятия по борьбе с анкилостомой, основанные в основном на разъяснительной работе, оказались чрезвычайно эффективными. В 1910-х годах анкилостома была у 61% жителей Флориды. В 30-х годах этот показатель снизился почти в два раза — до 34%. В 50-х годах распространенность заражения этими гельминтами сократилась еще в два раза — до 18%. В других штатах имело место аналогичное улучшение ситуации. Распространенность анкилостомы в Южной Каролине сократилась с 37% в 10-х годах до 24% два десятилетия спустя. (В конце 80-х годов только у 2% жителей южных штатов были признаки заражения гельминтами.)

И все же прошло еще какое-то время, прежде чем американцы полностью освободились от гельминтов. По некоторым оценкам, в конце Второй мировой войны около трети обитателей Северной Америки и Европы (жителей промышленно развитых стран, якобы находившихся в авангарде цивилизации) были носителями гельминтов. У многих детей (от 60 до 80%) на обоих континентах были острицы — гельминты, основной симптом заражения которыми (анальный зуд) был настолько безобидным по сравнению с симптомами других гельминтов, что его часто обходили вниманием в ходе кампаний в области здравоохранения.

«Невозможно пережить войну, не будучи пораженным и угнетенным количеством паразитов в мире», — сказал паразитолог Норман Столл в 1947 году в речи, которая считается сейчас классической[144]. Для большего эффекта Столл подсчитал общий вес микроскопических яиц, которые откладывают за год гигантские круглые черви в телах 335 миллионов зараженных обитателей Китая. По его оценкам, этот вес достиг бы 18 000 тонн, что примерно равно весу сотни очень больших синих китов.

К середине ХХ столетия мы уже изобрели самолеты и автомобили, овладели секретами атомной энергии и были готовы к началу космической эры. Однако, несмотря на все эти выдающиеся достижения, паразиты продолжали заражать людей в США и во всем мире. Прогресс в деле уничтожения паразитов носил неустойчивый характер. В некоторых населенных пунктах они существовали еще десятилетия после того, как исчезли в других местах. В действительности именно этот весьма неравномерный процесс уничтожения паразитов, на взгляд Уэйнстока, во многом помог объяснить столь же неравномерную распространенность воспалительных заболеваний кишечника.

Афроамериканцы оставались зараженными гельминтами дольше, чем белые, что было следствием сложных межрасовых отношений в стране[145]. То же самое происходило с другими национальными меньшинствами, которые находились в неблагоприятном положении, например с чероки, жившими в резервации в Северной Каролине[146]. Принадлежность к белой расе не всегда защищала от заражения гельминтами. В 1965 году в ходе обследования жителей бедного округа Клей в штате Кентукки гельминты были обнаружены у двух третей обследованных[147]. Бедность, которая в начале ХХ столетия защищала от воспалительных заболеваний кишечника, создавала в высшей степени благоприятные условия для гельминтов.

В целом эта закономерность была противоположной распространению воспалительных заболеваний кишечника в США[148]. После того как доктор Крон впервые описал это заболевание в Нью-Йорке, оно распространилось и за его пределами. Сначала воспаление кишечника поразило белых жителей северо-восточных районов страны. (Президент Джон Кеннеди, который родился в богатой массачусетской семье, ужасно страдал от колита на протяжении всей своей взрослой жизни.) Через десять лет повышение распространенности этого заболевания заметили белые южане. В 70-х годах все больше случаев воспаления кишечника регистрировалось среди чернокожих жителей северных и южных штатов. А в 90-х годах этой болезнью чаще стали страдать коренные американцы, покинувшие свои резервации. Однако у тех, кто остался в резервациях, отмечалось относительно мало воспалительных заболеваний кишечника[149]. По оценкам Уэйнстока, примерно через десять лет после того, как та или иная община избавлялась от гельминтов, в ней росло количество случаев воспалительных заболеваний кишечника.

Большой пробел в гипотезе Уэйнстока имел место в части так называемого «глобального Юга». Он знал, что заражение гельминтами широко распространено в Африке, Южной Америке и Южной Азии, но данных по поводу распространенности воспалительных заболеваний кишечника в этих регионах было очень мало. Что значила эта кажущаяся нехватка данных — их реальное отсутствие или ограниченные диагностические возможности? Уэйнсток и Эллиотт начали задавать этот вопрос на различных конференциях. Они обнаружили, что африканские и азиатские врачи часто учатся в Европе и Северной Америке. Эти врачи знали симптомокомплекс воспалительных заболеваний кишечника и просто не наблюдали этих симптомов в тех группах населения, где было не только много случаев заражения гельминтами, но и много случаев малярии, дизентерии и других инфекционных заболеваний.

На самом деле в 1988 году, через 130 с лишним лет после того, как Сэмюел Уилкс описал язвенный колит Изабеллы Бэнкс, врач из Соуэто (Южная Африка) зарегистрировал «первых 46 больных», которых лечили там от язвенного колита[150]. Он отметил также, что эти пациенты родом из Йоханнесбурга, а не из сельских районов. Кроме того, они принадлежали в большинстве своем к «высшему образованному классу» и к «категориям населения с высшим образованием».

Лекарство, которому нет равных

Когда Уэйнсток улыбается, его лицо приобретает игривое, почти озорное выражение. Уэйнсток любит говорить, что в основе науки лежат любознательность и исследования. «Мне до сих пор двенадцать лет», — говорит он. У него медлительная, неторопливая манера речи. Уэйнсток часто начинает свои выступления с утверждения, которое на первый взгляд сделано навскидку, но на самом деле имеет глубокий смысл: судя по весу, человеческие фекалии на 60% состоят из живых бактерий. Он никогда не упоминает при этом о последствиях: несмотря на беспрецедентную вычислительную мощность нашего головного мозга, нашу способность совершать путешествия в космическом пространстве, наши попытки проанализировать законы, которые управляют Вселенной, — на каком-то уровне мы по-прежнему остаемся не более чем машинами, генерирующими и распространяющими микробы.

«Мы часть своей среды; мы неотделимы от нее, — сказал мне однажды Уэйнсток. — И нас невозможно от нее отделить».

Я привык слышать такие приятные расплывчатые банальности от специалистов по охране природы и экологов. Но руководитель отделения гастроэнтерологии в медицинском центре Университета Тафтса? Сказанные им эти слова приобретают определенный вес, причем не в последнюю очередь потому, что в конце 90-х Уэйнсток начал искать способ восстановления, если можно так сказать, исконной паразитарной фауны человеческого кишечника. Он приступил к поискам гельминта, подходящего для проведения экспериментов с участием человека.

К тому моменту эксперименты на животных показали, что гельминты могут предотвратить не только воспалительные заболевания кишечника, но и другие воспалительные и аутоиммунные заболевания. Мыши, которым сначала вводили яйца шистосомы, становились неуязвимыми к искусственно вызванному у них колиту[151]. После введения гельминтов воспалительные заболевания кишечника не развивались даже у мышей с генетической предрасположенностью к ним. Кроме того, защитное воздействие паразитов распространялось далеко за пределы кишечника: они могли предотвратить даже мышиную версию рассеянного склероза[152]. Из лаборатории Энн Кук, исследователя Кембриджского университета в Великобритании, поступило сообщение: экстракт яиц шистосомы предотвращает аутоиммунные заболевания у мышей с искусственно вызванными заболеваниями такого рода.

Пришло время проводить клинические испытания на людях, и Уэйнсток понимал, что необходимо действовать осторожно. Для уничтожения гельминтов в США понадобилось много сил и времени. И хотя канализационная система исключала распространение паразитов среди людей, Уэйнсток понимал, что даже малейшая возможность заражения погубит весь проект. Ему необходим был гельминт, который не только не вызовет даже незначительных симптомов, но и не сможет самостоятельно распространяться. Эти критерии с самого начала исключили возможность использования большинства видов гельминтов, адаптировавшихся к человеку. Проанализировав возможные варианты, Уэйнсток обратил внимание на свиней.

В штате Айова, занимающем первое место в США по выращиванию свиней, насчитывалось около 15,5 миллиона этих животных. В 2000 году численность населения штата составляла почти три миллиона человек — на каждого жителя приходилось по пять хрюшек. Фермеры, занимающиеся разведением свиней, регулярно сталкиваются с разновидностью свиного власоглава — свиным хлыстовиком (Trichuris suis). (У людей свой вид власоглава, Trichuris trichiura.) Судя по всему, этот гельминт не вызывает у людей почти никаких симптомов. T. suis не перемещается по тканям человека — одно преимущество. И хотя этот паразит может на какое-то время колонизировать человеческую пищеварительную систему, внутренние органы человека и свиньи отличаются в достаточной степени, чтобы свиной власоглав по тем или иным причинам не достигал половой зрелости. Примерно после двух месяцев пребывания в кишечнике человека эти гельминты гибнут. Уэйнсток считал, что распространение инфекции исключено.

В 1999 году Уэйнсток, Эллиотт и Саммерс начали испытания на безопасность с участием семи пациентов, из которых у четверых была болезнь Крона, а у троих язвенный колит. Добровольцы выпили по стакану напитка Gatorade с добавлением 2500 яиц власоглава. Следующие двенадцать недель ученые отслеживали степень тяжести заболевания у этих пациентов. На протяжении четырех недель симптомы ослабевали, а затем началось ухудшение. Примерно за десять недель все участники испытаний вернулись к прежнему состоянию, в котором их терзало воспаление.

Уэйнсток изменил протокол, предписав пациентам принимать до 2500 яиц один раз в три недели. Постоянный дозированный прием обеспечивал поддержание заболевания в стадии ремиссии. Поскольку воспалительные заболевания кишечника весьма болезненны и с трудом поддаются лечению, исследователям удалось без труда привлечь к участию в испытаниях еще две группы добровольцев (по тридцать человек в каждой), готовых проглотить тысячи яиц власоглава.

С начала 2004 года участники этого эксперимента выпивали газировку Gatorade с добавлением 2500 микроскопических яиц T. suis с интервалом в три недели[153]. Через шесть месяцев улучшилось состояние 23 из 29 участников испытания с болезнью Крона (почти 80%). У 21 участника (почти у трех четвертей) наступила полная ремиссия. Первое испытание не было «слепым»: исследователи знали, кто будет получать яйца гельминта, а кто плацебо. Однако в ходе последующего исследования двойным слепым методом с участием больных язвенным колитом ремиссия наступила у 13 из 30 пациентов. Состояние двух из каждых пяти участников испытания улучшилось. В каждом из этих исследований не было обнаружено никаких побочных эффектов.

После публикации результатов своих исследований в 2005 году Уэйнсток официально сошел с пути, сформировавшегося под влиянием микробной теории, по которому шла современная медицина. Он отказался от этого черно-белого взгляда, чтобы проложить новый путь — путь, который подразумевает внедрение и использование неоднозначных биологических связей, требующих более тонкого подхода. (Можно ли считать паразита паразитом, если он приносит пользу хозяину?)

Уэйнсток взял идею, которая уже какое-то время витала в воздухе (что болезни человека необходимо рассматривать сквозь призму человеческой эволюции), и превратил ее в практический подход к лечению необъяснимого недуга. Его работа открыла перспективы не только для относительно безопасных методов лечения таких болезней, как воспалительные заболевания кишечника, но и для предотвращения этих болезней. Если воспалительные заболевания возникают из-за отсутствия определенных стимулов, тогда подобное расстройство можно предупредить посредством замещения этих стимулов в раннем возрасте. При достаточной дальновидности и планировании мы могли бы (теоретически) предотвратить эти ужасные заболевания в будущем.

Но мы опережаем события.

Как молодая женщина исцелилась от неизлечимой болезни

Летом 2002 года одна молодая женщина, проводившая отпуск в Центральной Америке, начала испытывать ряд любопытных симптомов. Двадцатиоднолетняя Лайза путешествовала по Коста-Рике и Панаме, когда у нее началась сильная диарея, тошнота, она потеряла аппетит. Подобно всем путешествующим за рубежом, Лайза знала, что может случиться легкое кишечное расстройство, поэтому обращалась к врачам во время путешествия. Врачи выписывали то один, то другой антибиотик, что на какое-то время улучшало ее состояние. Но болезнь неизменно возвращалась. Лайза изо всех сил старалась не обращать внимания на проблемы с кишечником и наслаждаться отпуском.

Однако после возвращения в родную Швейцарию молодая женщина начала беспокоиться. Она потеряла больше семи килограммов веса, а дефекация происходила часто и с болезненными позывами. Ни антибиотики, ни противопаразитарные средства не оказывали на болезнь никакого влияния. В конце концов один специалист поставил Лайзе диагноз: болезнь Крона.

В возрасте двадцати с лишним лет самым актуальным стал для Лайзы вопрос о том, как справляться с этим заболеванием всю последующую жизнь. Она вспоминает, что размышляла так: «Я молода. У меня впереди несколько десятков лет. Мне нужен план». Лайза начала принимать преднизон — стероид-иммуносупрессор, который сразу же помог. Боль отступила. Воспаление уменьшилось. Однако у этого стероида были побочные эффекты: Лайза постоянно испытывала голод; она постоянно сильно потела; время от времени у нее отекали ноги; она впала в депрессию. Кроме того, ее беспокоила возможность преждевременного остеопороза (снижения плотности костей) из-за длительного приема стероидов.

Альтернативные методы лечения, такие как китайская медицина, биорезонансная терапия и исключение из рациона пшеницы, молочных продуктов и яиц, не помогли. Как только Лайза прекращала принимать преднизон, воспаление неизменно возвращалось.

Затем зимой 2006 года один разговор изменил ее жизнь. Старинный друг Лайзы был знаком с человеком, который весьма успешно испытал метод лечения Уэйнстока с помощью свиного хлыстовика.

К тому времени немецкая компания Ovamed уже выпускала яйца власоглава фармацевтического класса на основании протокола Уэйнстока. Эта компания, собиравшая яйца паразита у миниатюрных датских свинок, которых выращивали в сверхчистых условиях, разработала производственный процесс, получивший одобрение европейских органов нормативно-правового регулирования (патент принадлежит Университету штата Айова).

Лайза заказала десять доз яиц власоглава T. suis, или TSO. К тому моменту она регулярно принимала преднизон на протяжении пяти лет. Теперь она начала принимать по 2500 яиц один раз в две недели — глоток соленой жидкости из небольших пузырьков, хранившихся в холодильнике. Через два месяца приема TSO Лайза постепенно сократила прием стероидов. Болезнь Крона оставалась под контролем. Воспаление не возобновлялось. «С тех пор я больше не возвращалась в прежнее состояние», — говорит Лайза.

Это был дорогостоящий метод лечения: около 300 евро каждые две недели, или 7800 евро в год. Страховые компании не покрывают такие расходы. Но для Лайзы полученные результаты — ремиссия без побочных эффектов, связанных с приемом стероидов, — полностью оправдывают затраты. (Тем не менее она до сих пор принимает другой иммуносупрессор — имурек.).

«Это действительно изменило мою жизнь, — говорит Лайза, которая работает сейчас практикующим психологом в Цюрихе. — Я долго болела. А с тех пор [с начала приема TSO] я больше не чувствую себя больной. Я могу жить той жизнью, которой жила раньше».

Безопасен ли свиной гельминт для людей?

Однако не все считали, что гельминты Уэйнстока безопасны. Некоторые данные, полученные в ходе экспериментов с животными, свидетельствовали, что гельминты, смещающие иммунный ответ, могут усугубить воздействие других возбудителей инфекционных заболеваний, таких как Campylobacter jejuni[154]. Эта идея имела смысл: если гельминты смещают иммунный ответ в сторону Th2 там, где требуется Th1, условно-патогенным микроорганизмам легче закрепиться в организме человека.

Другие высказали обеспокоенность по поводу непредсказуемости любых гельминтов, даже тех, которые предположительно адаптировались к человеческому организму. В некоторых случаях острицы, обитающие в кишечнике человека, проникают в печень и легкие. Паразиты, колонизирующие неизвестных хозяев, могут осесть и в более неожиданных местах. Собачьи гельминты способны проникать в легкие и печень человека. Гельминты, которые обитают в оленях, почти не создавая им проблем, иногда убивают лосей. Бывали случаи, когда гельминты енотов проникали в мозг человека, вызывая неврологические осложнения и смерть. И даже гельминт T. suis, в большинстве случаев не вызывающий никаких симптомов у домашних свиней, может мигрировать в почки родственного вида — диких кабанов.

«Невозможно предсказать, куда именно отправятся личинки T. suis в человеке, атипичном хозяине в данном контексте, — предостерегал Герберт ван Крюйнинген, исследователь Университета штата Коннектикут. — Возможно, это только вопрос времени и количества личинок, когда у пациента, которого “лечат” посредством T. suis, возникнет заболевание сетчатки глаза или [центральной нервной системы]»[155].

Саммерс и Уэйнсток не соглашались с этим. Они возражали, что ни в одной публикации (и предположительно в ходе миллионов контактов между человеком и свиным власоглавом в одной только Айове) не было ни одного сообщения о том, что что-то идет не так. Кроме того, к тому времени около трех тысяч пациентов принимали TSO — и никто из них не сообщал о негативных побочных эффектах.

Однако в 2006 году был опубликован отчет о клиническом случае с шестнадцатилетним парнем, который принимал TSO от болезни Крона[156]. Подросток проглотил пять доз, после чего врачи обнаружили в его толстой кишке взрослого власоглава. По их мнению, этого не должно было произойти. Более того, симптомы воспаления кишечника у этого пациента ухудшились. Его врачи обвиняли во всем гельминта.

Уэйнсток и Эллиотт и на этот раз придерживались другой точки зрения[157]. Они утверждали, что обнаруженное воспаление было, скорее всего, обусловлено самой болезнью, а не методом лечения. Что касается предполагаемого взрослого гельминта, в организме пациентов, которые прошли курс лечения, присутствовали гельминты разных размеров. Тем не менее ни у одного пациента в фекалиях не было яиц — золотой стандарт для определения того, достиг ли гельминт стадии половой зрелости.

По существу, полемика велась по поводу приемлемых рисков. Все методы лечения сопряжены с определенными рисками и, будем надеяться, преимуществами. Однако, учитывая отсутствие крупных клинических исследований (они находятся сейчас на стадии подготовки), никто не знает точного соотношения между рисками и преимуществами в связи с лечением посредством TSO. Уэйнсток утверждает, что один гельминт большего размера, чем ожидалось, нельзя считать достаточным основанием для того, чтобы отбрасывать весь подход, особенно учитывая то, что более распространенные методы лечения посредством таких иммуносупрессантов, как хумира и ремикейд, сопряжены с серьезным риском опухолевых заболеваний, тяжелой инфекции и смерти. «Нет ничего плохого в том, чтобы иметь гельминтов, — говорит Уэйнсток. — Они есть у миллионов людей».

Безусловно, существует потребность в новых (кто-то может сказать «хоть каких-нибудь») методов лечения воспалительных заболеваний кишечника. Даже если оставить в стороне побочные эффекты, существующие методы лечения обеспечивают требуемый результат только в половине случаев. А в трех из четырех случаев людям, страдающим воспалительными заболеваниями кишечника, в итоге приходится делать операции.

Однако для одного человека потенциальная непредсказуемость гельминта, адаптировавшегося к свиньям, была слишком большой, чтобы с этим смириться. Его удовлетворило бы только нечто реальное — власоглав, адаптировавшийся к человеку.

Где найти паразита, некогда повсеместно распространенного?

В 2003 году, примерно в то время, когда Уэйнсток собирал своих первых добровольцев для тестирования Trichuris suis, двадцатитрехлетнему молодому человеку из Нью-Йорка (назовем его Рик) после приступа боли в животе и жидкого кровянистого стула поставили диагноз «язвенный колит».

Колит Рика никак не отреагировал на обычные противовоспалительные препараты — помогли только большие дозы стероидного препарата гидрокортизона. Безусловно, длительный прием стероидов сопровождался уже упомянутыми побочными явлениями, такими как ожирение, преждевременный остеопороз и повышенный риск инфекционных заболеваний. Через год после постановки диагноза гастроэнтеролог Рика настоятельно порекомендовал ему лечь в больницу для прохождения курса внутривенных инъекций циклоспорина — мощного иммуносупрессора, который используется также для предотвращения отторжения пересаженных органов. Рик и его врач надеялись, что это позволит взять воспаление под контроль. Однако и вред мог быть таким, что Рику пришлось бы частично или полностью удалить толстую кишку.

Безусловно, Рик хотел избежать колэктомии и колостомических мешков, которые достались бы ему вместе с ней. (Пациенты, которым сделана колэктомия, выводят содержимое кишечника через сделанные хирургическим способом отверстия в левом боку.) Циклоспорин был сопряжен с такими опасностями, как проблемы с почками и печенью, увеличение риска инфекционных заболеваний и повышение вероятности развития некоторых видов рака.

Все эти обстоятельства были бы приемлемыми для неизлечимой болезни (генетически предопределенного заболевания), но все, что Рик узнал о язвенном колите, говорило о том, что он обусловлен факторами окружающей среды. Ни у кого из близких родственников Рика не было этого заболевания. А распространенность колита существенно отличалась в разных регионах мира, причем в бедных странах болезнь встречалась гораздо реже. Учитывая тот факт, что многие признаки указывают на определенный фактор окружающей среды, почему бы не попытаться вылечить болезнь, изменив среду?

Рик неутомимо искал альтернативный подход. Кровянистый стул продолжался с неизменной интенсивностью. Что бы Рик ни думал о несостоятельности западной медицины, ему необходимо было что-то делать, причем как можно быстрее. В противном случае у него могло наступить состояние, известное как «токсический мегаколон»: увеличение толстой кишки в результате сильного хронического воспаления, а затем, возможно, и ее разрыв.

В итоге Рик нашел информацию об исследованиях Уэйнстока. Ему сразу же показалась разумной теоретическая основа этих исследований, состоящая в том, что гельминты сосуществовали с человеком на протяжении всей его эволюции и в случае их отсутствия может произойти нарушение нормального функционирования иммунной системы. Однако Рик рассуждал так: если паразит будет манипулировать его иммунной системой, тогда он должен быть адаптирован к организму человека. А T. suis был, как известно, гельминтом свиней.

Рик решил обзавестись человеческим власоглавом — Trichuris trichiura. Его гастроэнтеролог счел эту идею ошибочной и отказался следить за ходом эксперимента. Рик нашел нового врача. Его жена, которая училась тогда на хирурга, посчитала этот план безумным и отказалась принимать в нем участие. Позже они расстались. Даже ученые, к которым Рик обращался за помощью, считали эту идею сумасшедшей. Однако Рик отчетливо видел возможные варианты. «Что же мне было делать — принимать циклоспорин, который вызывает рак крови, или гельминта, обнаруженного в древнейших копролитах? — говорит он. — Я имею в виду, что этот гельминт был даже у Эци». (Эци — это мумия человека, возраст которой составляет около 5300 лет, обнаруженная в итальянском леднике с власоглавом в кишечнике.)

Человеческий власоглав достигает примерно 45 миллиметров в длину и живет, по разным оценкам, от одного года до трех лет. Сегодня этот гельминт присутствует в толстой кишке около миллиарда человек. По данным центров по контролю и профилактике заболеваний, это третий по степени распространенности круглый червь в мире.

Парадоксальное отсутствие болезней, вызванных власоглавом, часто упоминается в литературе по паразитологии. Это наблюдение получило весьма неохотное признание и неизбежно подрывает представления авторитетных специалистов в этой области. В одном типичном учебнике перечислен ряд возможных побочных эффектов заражения власоглавом (утолщение концевых фаланг пальцев, отставание в умственном развитии и выпадение прямой кишки), а сам власоглав назван «серьезной проблемой здравоохранения, имеющей глобальное значение». Но затем в этом же учебнике как будто с недоумением утверждается, что «проведенные исследования продемонстрировали поразительное отсутствие иммунопатологии, несмотря на всю тяжесть заражения этим паразитом».

Паразитологи до сих пор ведут полемику по поводу того, что именно этот гельминт, будучи облигатным паразитом, берет у хозяина. Сначала он внедряется в стенку кишечника, что может показаться довольно агрессивным действием. Женские особи откладывают от 3000 до 20 000 яиц в день, определенно истощая ресурсы хозяина. Однако, в отличие от анкилостомы, власоглав не сосет кровь человека. Он может жить за счет кишечных выделений. Так что плохого в паразите, который поглощает слизь?

Для Рика единственный вопрос состоял в том, как и где найти человеческого власоглава. На территории США этот паразит обитал в разных зонах, разбросанных по сельским районам южных штатов, а также в Пуэрто-Рико. В нью-йоркских больницах время от времени появлялись пациенты с трихиуриазом. Однако чем больше Рик изучал эпидемиологию, тем больше понимал, что главное препятствие состоит не в том, чтобы определить местонахождение власоглава, а в том, чтобы убедиться, что он нашел только власоглава.

Этот паразит обычно сосуществует с другими гельминтами, такими как гигантский круглый червь «аскарида человеческая» (Ascaris lumbricoides) — самый распространенный гельминт, адаптировавшийся к человеку. Однако способность аскариды защищать от воспалительных заболеваний кишечника не была проверена; кроме того, этот гельминт был пугающе крупным. Рик беспокоился также по поводу ленточных червей, которые создавали ряд возможных осложнений. Если ленточные черви, жизненный цикл которых охватывает промежуточных и окончательных хозяев (людей и свиней, например), ошибочно примут вас за промежуточного хозяина, они могут внедриться в важные ткани (например, в мозг) и убить вас. Опасные вирусы (такие, как вирус гепатита С и цитомегаловирус), которые остаются с вами на всю жизнь, обитают в той же среде, что и гельминты. Рику необходимо было свести к минимуму вероятность контактов с этими патогенами. Учитывая все это, в 2003 году он отправился в страну, которую считал относительно безопасной, — в Таиланд.

Рик отказался предоставлять слишком подробную информацию (по его словам, для того чтобы защитить людей, которые ему помогали) и сообщил только о том, что сотрудничал с представителями неправительственной организации, работавшими над уничтожением гельминтов в сельских районах. В конечном счете именно эти люди предоставили Рику пробу фекалий с содержанием яиц власоглава, взятую у одиннадцатилетней девочки из южных районов Таиланда. «Надеюсь, когда-нибудь я смогу ее поблагодарить», — говорит Рик.

Однако трудности только начинались. На первый взгляд может показаться, что не так уж трудно вырастить паразита, который в естественных условиях без всяких усилий (можно даже сказать, весьма напористо) заражает около шестой части человечества. Однако Рику несколько месяцев не удавалось сделать так, чтобы в яйцах гельминта образовались эмбрионы и чтобы они стали инвазионными.

Подобно куриным яйцам, которые на протяжении определенного времени требуют тепла тела курицы, яйца геогельминтов должны пройти инкубационный период в подходящей почве при определенной температуре и влажности. Период формирования эмбриона может продолжаться от двух недель до одного месяца. Без надлежащего развития эмбриона яйца остаются неполноценными, так и не превратившись в личинок.

Рик пробовал содержать яйца власоглава в стерильных условиях, закрытых контейнерах, открытых контейнерах, а также пытался промывать их антибиотиками, а затем обесцвечивать. Ничто не помогало. Яйца оставались неинвазивными. «Я был очень огорчен», — говорит Рик. В конце концов он смоделировал условия, подобные тем, которые можно обнаружить под деревом в тропиках: насыщенная кислородом, нестерильная, влажная почва. Через полтора года после начала изысканий (и после многочисленных поездок в Таиланд) в 2004 году Рик проглотил дозу личинок, которые прижились. Он получил колонию власоглава.

Через три месяца Рик постепенно прекратил прием всех иммуносупрессоров. В середине 2005 года, через два года после постановки диагноза «язвенный колит», у него наступила полная ремиссия без приема лекарственных препаратов. «Я вернулся к образу жизни, который считал абсолютно нормальным», — говорит он. В этот момент Рик предпринял необычный шаг: нашел ученого, который был готов исследовать его.

Рик рассуждал так: теория совместной эволюции человека и гельминта — это хорошо, но ему необходимы научные данные о том, что именно делают эти паразиты с его кишечником. Поэтому в 2007 году он (переселившись к тому времени в Сан-Франциско) связался с молодым малайзийским паразитологом из Калифорнийского университета в Сан-Франциско по имени Пинг Лок. Поколебавшись, Лок все же согласился изучить Рика, после того как услышал за обедом его невероятную историю.

Я встретился с Риком ноябрьским вечером в кафе в калифорнийском Торрансе, к югу от Лос-Анджелеса. Рик разговаривает твердо и четко, как человек, занимающий руководящую должность. Он кажется уставшим.

Завтра, 1 декабря[158], описание его случая будет опубликовано в авторитетном журнале Science Translational Medicine. Толстая кишка Рика и обитающие в ней гельминты вот-вот получат мировую известность, по крайней мере в определенных кругах.

За несколько месяцев до этого я увидел фотографии власоглавов Рика. Мне показал их Пинг Лок, который недавно перешел в Нью-Йоркский университет. Это были фото четырех эндоскопий, проведенных за пять лет. Сначала я был поражен, а затем очарован десятками маленьких белых червей, закрепившихся причудливыми завитушками на стенке кишечника Рика.

«Возможно, у него их больше, чем он думает, — сказал Лок, показывая на красный поврежденный участок. — Видите, они наносят определенный ущерб».

Однако более значительным был тот ущерб, который предположительно предотвращали эти гельминты. За весь период исследования колит Рика обострялся дважды, причем в обоих случаях этому предшествовало сокращение количества яиц, отложенных власоглавом. При этом появлялись белые язвы. Рик пришел к выводу, что, старея, гельминты теряют свой лечебный эффект. Каждый раз очередная доза помогала ему взять колит под контроль. Язвенные поражения казались незначительными. Но если вспомнить, какую мучительную боль приносит даже слабо выраженный герпес на губах, на который похожи эти язвы, они покажутся просто огромными.

Случаи обострения колита у Рика дали возможность оценить разницу между болезнью и здоровьем. И хотя это был единственный изученный пример, он стал большим достижением в рамках сотрудничества Лока и Рика. Как и ожидалось, воспаленные участки были насыщены провоспалительными сигнальными молекулами того же типа, который связан с аутоиммунными заболеваниями в целом, особенно молекулами интерлейкина-17. Однако менее ожидаемым был вывод о том, что эти гельминты усиливают выработку слизи.

Ученые обратили внимание на то, что воспалительные заболевания кишечника во многих случаях сопровождаются относительной нехваткой слизи. Слизь укрепляет тонкий, но очень важный барьер между оболочкой кишечника и резидентной микробиотой. Наша жизнь тесно переплетена с экосистемой микробов, но эта экосистема остается на некотором удалении от нас. Существует точка зрения, что, если бактерии слишком сильно приближаются, иммунная система реагирует на это так же, как на инвазию, — воспалением. В связи с этим выдвигается предположение о том, что воспалительные заболевания кишечника возникают в результате потери этого защитного слоя. Случай Рика свидетельствовал, что гельминты могут восстанавливать слизистый слой; Лок считал, что это своего рода «эффект свидетеля», возникающий при попытке изгнать гельминтов.

Когда я по электронной почте спросил Уэйнстока об исследовании Лока (основанном в значительной степени на его работе), его ответ был одновременно осторожным и оптимистичным. «Эти данные относятся только к одному пациенту», — предупредил Уэйнсток. Однако вывод по поводу выработки слизи — это нечто новое и потенциально важное. Кроме того, это исследование впервые продемонстрировало, что человеческий власоглав может помочь в лечении воспалительных заболеваний кишечника. «Это прекрасное описание клинического случая, еще раз показывающее потенциальные преимущества воздействия гельминтов, — сказал Уэйнсток. — Вне всяких сомнений, таких случаев будет гораздо больше».

Другие ученые были настроены не столь оптимистично. Несколько дней спустя, когда описание случая Рика несколько раз обошло средства массовой информации, один известный гастроэнтеролог назвал это исследование безответственным.

«Это нелепо и совершенно неприемлемо, — сказал член совета попечителей Американской коллегии гастроэнтерологов Стивен Ханауэр в интервью каналу CNN, имея в виду как само исследование, так и его освещение в СМИ. — Вы поощряете людей искать в интернете и покупать этих червей, а ведь это потенциально патогенные организмы. Эти яйца могут проникнуть в организм людей с ослабленным иммунитетом и вызвать инфекционные заболевания»[159].

Даже Рик отказывается давать точное описание процесса формирования эмбрионов, который он использовал, из страха вдохновить других на копирование этих действий. Однако трудно игнорировать один простой факт: если бы Рик последовал совету своего первого гастроэнтеролога, велика вероятность того, что он потерял бы как минимум часть прямой кишки и носил бы сейчас колостомический мешок.

«Невероятно обнадеживает то, что (по крайней мере, судя по моему опыту) живая терапия такого рода действительно может оказывать положительное воздействие, — говорит Рик. — Это позволило найти совершенно другой подход… к лечению заболеваний».

В будущем нам понадобится любая помощь. Один из удивительных аспектов работы Уэйнстока состоит в том, что за два десятка лет, на протяжении которых он размышлял о гельминтах и воспалительных заболеваниях кишечника, эпидемиология этих заболеваний во всем мире изменилась именно так, как можно было бы спрогнозировать, если бы гельминты обеспечивали защиту от них, а группы населения, ранее зараженные гельминтами, внезапно потеряли бы своих паразитов.

Градиент воспалительных заболеваний кишечника, повышающийся с севера на юг по всей территории Северной Америки, снизился, хотя и не исчез полностью. Жители Восточной Азии, которых в большинстве случаев считали невосприимчивыми к воспалительным заболеваниям кишечника, также отмечают некоторое повышение этого градиента, хотя абсолютные показатели по-прежнему остаются гораздо более низкими, чем на Западе[160]. Следует отметить, что в Японии и Южной Корее меры по уничтожению гельминтов начали осуществляться на несколько десятилетий позже, чем в США, — только через некоторое время после Второй мировой войны и Корейской войны соответственно.

Плохо то, что, когда жители развивающихся тропических стран эмигрируют в более чистые страны с умеренным климатом, у них, похоже, развивается еще более сильная предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника, чем у коренных жителей. Люди, эмигрировавшие из Южной Азии в Великобританию, реже страдают воспалением кишечника по сравнению с коренными британцами, но у их детей, родившихся в этой стране, риск развития воспалительных заболеваний кишечника в два с половиной раза выше[161].

В Индии, которая на протяжении последних десятилетий стремительно развивается, также имеет место повышение распространенности воспалительных заболеваний кишечника[162]. Сначала этот показатель резко повысился в тех самых регионах (таких, как Керала), в которых раньше всего произошли улучшения в сфере общественной гигиены. «Неуклонное улучшение санитарных условий — это, безусловно, именно то, что нужно, однако такое улучшение может иметь определенные пагубные последствия», — отметил один врач из Мумбаи в 2005 году. Другие индийские ученые ухватились за эту возможность (разные сегменты населения оказались на разных этапах эпидемиологического перехода), чтобы проверить идеи Уэйнстока в реальной жизни, — и пока их выводы подтверждают его исходную предпосылку.

Люди, у которых развивается болезнь Крона, обычно живут в больших городах, и, судя по их слабой реакции на белки власоглава, в их жизни было сравнительно мало паразитов[163]. Между тем у жителей южных районов Индии, страдающих диабетом первого типа, шансы заразиться филяриями, которых переносят москиты, в 14 раз меньше по сравнению с населением страны в целом[164].

К тому же не стоит забывать об аллергических заболеваниях. Значит ли что-либо одновременное появление в прошлом как воспалительных заболеваний кишечника, так и сенной лихорадки в одной и той же группе населения, в один и тот же период — среди представителей состоятельных слоев общества в XIX столетии? Возможно ли, что потеря гельминтов стала движущим фактором обоих явлений? Сложная зависимость между аллергическими заболеваниями и паразитами — тема следующей главы.

Глава 5. Что такое астма?

Мы должны рассматривать каждого хозяина и его паразитов как суперорганизм, в котором соответствующие геномы образовали своего рода химеру.

Джошуа Ледерберг, лауреат Нобелевской премии, журнал Science[165]

* * *

В 2004 году паразитолог Дэвид Причард приложил влажный кусок марли к своему левому предплечью. Эта повязка содержала неизвестное количество личинок анкилостомы — 10, 25, 50 или 100. Причард и несколько других исследователей, в том числе его коллеги из Ноттингемского университета (в совокупности эти ученые посвятили десятки лет изучению этого паразита во всем мире), заражали себя этим гельминтом. Ближайшие цели этого эксперимента носили двоякий характер: определить, с каким количеством гельминтов может справиться британец XXI века, и доказать, что вышеупомянутый британец способен жить с определенным количеством гельминтов без симптомов неблагоприятного воздействия — или, по крайней мере, что он не умрет.

Этот проект вызвал у многих серьезное беспокойство. Совет по вопросам этики пришел в ужас. Даже жена Причарда волновалась, что он может распространять паразитов. Однако Причард и его коллеги допускали, что Necator americanus не заслуживает сформировавшейся у него репутации гельминта, который вызывает анемию, замедляет рост и усугубляет нищету. Они считали, что анкилостома может иметь терапевтическую ценность как метод лечения аллергических заболеваний. В более широком контексте эти ученые искали ответ на вопрос, лежащий в основе современной науки об аллергии: что именно представляет собой аллергическая реакция?

В сезон сенной лихорадки класс антител иммуноглобулин Е (или IgE) вызывает такое бедствие, как насморк, воспаленные глаза и непрекращающееся чихание. Кроме того, именно эти антитела способствуют появлению крапивницы, спонтанной рвоты и смертельно опасного сужения глотки из-за пищевой аллергии. Именно этот класс антител несет ответственность за то, что каждый год после укуса пчелы или осы у нескольких человек случается анафилактический шок, у них опухает лицо, падает давление, и они умирают. Если исходить из того, что проявление убийственной ярости по отношению к кошачьей шерсти, березовой пыльце или пчелиным жалам не является сформировавшейся в процессе эволюции «целью» иммуноглобулина Е, тогда остается один вопрос: каково предназначение IgE?

Антитела класса E есть у всех млекопитающих, в том числе у сумчатых, отделившихся от нашего рода 110 миллионов лет назад. У птиц, которые пошли своим путем на 200 миллионов лет ранее, есть антитела с аналогичными функциями — IgY. Следовательно, IgE — это древние антитела. Они существовали задолго до появления 100 миллионов лет назад похожего на землеройку существа, питающегося насекомыми. Этому существу суждено было стать предком всех плацентарных млекопитающих.

Сохранение этих антител у млекопитающих всех родов, а также наличие их функционального аналога у птиц подразумевает, что IgE играет важную роль. Однако с тех пор как ученые идентифицировали эти антитела в 60-х годах, смысл их существования оставался неясным.

Иммунопаразитологи, которые подошли к этому вопросу совсем с другой стороны, впервые сформулировали причину существования IgE. Они выдвинули предположение о том, что антитела класса E, количество которых увеличивается в случае заражения гельминтами, это на самом деле одна из составляющих нашей системы контроля над паразитами. Тем не менее, хотя высокое содержание IgE свидетельствовало о широком распространении аллергических заболеваний в таких местах, как Лондон и Нью-Йорк, в группах населения, члены которых стали носителями гельминтов, не было корреляции между повышенным содержанием IgE и аллергическими заболеваниями. В крови носителей паразитов, обитающих в тропиках, могло быть в сотни раз больше IgE, чем у жителей Лондона или Нью-Йорка, страдающих сенной лихорадкой. Тем не менее такие люди, как правило, не чихали от пыли, у них не появлялась крапивница из-за лесных орехов и не было аллергии любого другого типа. Любопытно то, что в среде с высокой распространенностью гельминтов повышенное содержание IgE не было связано с аллергическими заболеваниями.

Такое наблюдение побудило ученых выдвинуть следующие предположения: защитные механизмы этих паразитов могут работать должным образом только в случае тех гельминтов, для управления которыми они были сформированы в процессе эволюции; возможно, лечение аллергических заболеваний сводится к искусственному стимулированию уровня IgE; может быть, живой паразит способен выполнить эту задачу.

Как и следовало ожидать, последняя идея вызвала ожесточенные споры. Эксперимент Причарда стал следствием определенной усталости от бесконечных пререканий по этому поводу. Он считал, что лучший способ доказать способность паразитов защищать от всех аллергических заболеваний — заразить гельминтом человека, страдающего аллергией, и (как он надеялся) наблюдать за тем, как аллергия исчезает. Разумеется, Причард еще не дошел до этого этапа. Сначала он должен был доказать безопасность такого подхода. Тем не менее он двигался именно в этом направлении — в сторону поиска нетрадиционного метода лечения аллергических заболеваний.

Отсутствие астмы в сельских районах Африки

За три десятка лет до того, как Причард заразил себя анкилостомой, британский исследователь по имени Ричард Годфри путешествовал по Гамбии — небольшой стране, расположенной вдоль реки Гамбия в Западной Африке. Годфри хотел определить распространенность астмы в этом регионе и сравнить этот показатель с Великобританией. Скорее всего, тот вывод, к которому пришел Годфри, казался невероятным и даже невозможным: ему не удалось обнаружить ни одного астматика в случайно выбранной группе из 231 человека, в состав которой входили дети и взрослые из сельских районов[166]. Годфри внимательно изучил медицинские карточки из сельских больниц и снова не нашел ни одного случая астмы среди 1200 описанных симптомов, напоминающих астму. Создавалось впечатление, что в сельских районах Африки нет ни одного человека, страдающего астмой.

Однако в Банжуле, столице Гамбии с населением 44 000 человек, сложилась совсем другая ситуация. В городе стремительно шел процесс вестернизации, а в местные больницы обращалось в среднем восемь больных астмой в день, причем большинство из них были постоянными пациентами. Интересно то, что почти все эти пациенты принадлежали к высшим классам. Другими словами, в Гамбии астма поражала самый богатый сегмент самого урбанизированного населения. Чем можно было объяснить эту закономерность? Уровень IgE у гамбийцев из сельских районов был более чем в два с половиной раза выше, чем у их городских соотечественников, страдающих астмой. Кроме того, у них было гораздо больше паразитов.

«Мысль о том, что аллергические заболевания могут отображать продолжающуюся активность иммунной системы, которую сделала ненужной чистоплотность человека, довольно привлекательна», — писал Годфри в 1975 году. А затем он, если можно так выразиться, предсказал эксперименты Причарда. «Если это действительно так, тогда, пожалуй, не так уж нереально ожидать появления метода лечения аллергических заболеваний посредством безвредного препарата из паразитарного антигена, способного стимулировать выработку IgE».

Годфри проверил эту идею напрямую. Он по очереди подвергал фрагменты легкого (извлеченные по другим причинам во время хирургических операций) воздействию сыворотки крови африканцев и британцев, а затем воздействию аллергенов, в данном случае пыльцы[167]. Если ткань омывали сначала африканской, а затем британской сывороткой, она не реагировала на пыльцу. Воздействие африканской сыворотки мешало иммунным клеткам обучиться реакции на сенную лихорадку. Однако, когда Годфри сначала использовал британскую сыворотку, а затем африканскую, пыльца вызывала аллергическую реакцию. Африканская сыворотка, закаленная в сражениях с паразитами, обладала почти магическими противоаллергенными свойствами. С другой стороны, британская сыворотка демонстрировала противоположную тенденцию, создавая условия для развития аллергии.

«Один теоретический подход к предотвращению или лечению аллергических заболеваний сводится к тому, чтобы намеренно индуцировать высокую реактивность IgE — например, посредством искусственного заражения паразитами», — так написали редакторы журнала Lancet в статье, посвященной исследованию Годфри[168]. Простое упоминание этой идеи вызвало бурю негодования и обеспокоенности. Многие ученые были убеждены: именно потому, что гельминты стимулируют выработку IgE, такой эксперимент вызвал бы те самые аллергические заболевания, которые якобы должен предотвращать.

«Я с ужасом обнаружил, что ваша редакционная статья… заканчивается не совсем логичным и, разумеется, исключительно опасным предложением», — написал один ученый. Другой был «поражен» этим предложением. А третий исследователь обратил внимание на то, что многие малайские дети, почти половина которых — носители гельминтов, страдают сенной лихорадкой и астмой. Но затем пришло письмо, от которого едва не перехватывало дыхание. Тридцатитрехлетний британский паразитолог Джон Тертон заразил себя 250 личинками анкилостомы, якобы для того, чтобы изучить уровни IgE[169]. Сначала у него появилась сильная боль в желудке, которая со временем прошла, а затем произошло непредвиденное чудо: сенная лихорадка, которая мучила его с восьми лет, исчезла.

«Летом 1975 и 1976 годов у меня не было никаких симптомов», — рассказал Тертон читателям журнала Lancet. Он признавал, что это единичный пример, однако полученные результаты говорили о том, что гельминты действительно подавляют аллергическую реакцию и что у них есть терапевтический потенциал. Его наблюдение как минимум опровергало утверждение о том, что гельминты, повышая уровень аллергических антител, усугубляют аллергические заболевания. Тертон сказал по этому поводу следующее: «Я определенно не могу согласиться с тем… что паразитарная инфекция якобы усугубляет существующую аллергию».

Изучение гельминтов в их естественной среде обитания

Дэвид Причард знал эту предысторию, когда в конце 80-х впервые приехал на Каркар — маленький остров с действующим вулканом, расположенный примерно в шестнадцати километрах от Папуа — Новой Гвинеи. Причард написал докторскую диссертацию по теме интригующей взаимосвязи между гельминтами и аллергической реакцией. Однако он приехал на этот покрытый буйной растительностью остров для того, чтобы исследовать более фундаментальный аспект взаимоотношений «паразит — хозяин»: как один организм может поселиться внутри другого и поддерживать с ним своего рода мирное сосуществование, несмотря на то что быстро реагирующая иммунная система полна решимости его убить?

«На самом деле никто по-настоящему не понимал, почему организм человека не отторгает гельминта, — говорит Причард. — Мы отправились в Папуа — Новую Гвинею для изучения людей, которые были заражены естественным образом».

Когда Причард прибыл на остров, многие папуасы все еще вели преимущественно сельский образ жизни в деревнях. Кроме того, почти все они были заражены Necator americanus (распространенность этого гельминта составляла около 95%), а также другими паразитами. В тех случаях, когда характер заражения не был слишком тяжелым, папуасы жили в относительной гармонии со своими snek bilong bel — «змеями в животе». Причард и члены его команды собирали пробы фекалий, раздавали препараты для изгнания глистов, анализировали паразитарную нагрузку и измеряли уровни антител[170]. Шли годы. Поскольку Причард проводил много времени в джунглях, у него была масса возможностей для размышлений. Вскоре он начал сомневаться в истинности господствующей иммунологической парадигмы в целом.

Во-первых, Причард был уже не так уверен в том, что иммунный ответ, имеющий место в случае заражения гельминтами, действительно направлен на уничтожение паразитов. Создавалось впечатление, что иммунный ответ скорее защищает хозяина — от самого себя. Эту динамику хорошо иллюстрирует состояние, известное как «элефантиазис» (слоновья болезнь) — болезненное гипертрофированное опухание той или иной части тела, вызванное ниточной нематодой. Эти гельминты, которых переносят москиты, обитают в лимфатической системе человека. У большинства людей, предоставляющих им приют, не появляется никаких симптомов. Однако иммунная система некоторых людей предпринимает яростную атаку на гельминтов, и у этих несчастных развивается мучительное, уродующее заболевание. Очевидно, что подход «огонь из всех орудий» может привести к обратным результатам. Иммунная система становится порой вашим злейшим врагом. Иногда лучший ответ — толерантность.

Причард был не единственным, кто ставил такие вопросы. Другие исследователи, которые изучали группы населения, зараженные гельминтами естественным образом, начали задумываться о том, кому повышенный уровень IgE действительно приносит пользу — хозяину или паразиту. У большей части IgE нет очевидной связи с белками гельминтов. Это напоминает скорее дымовую завесу, намеренное размывание защиты хозяина червем — иммунный эквивалент бессмыслицы. Другие считали, что, возможно, эти так называемые «поликлональные IgE» представляют собой умышленное «самозатуманивание» хозяина — способ избежать тяжелой аллергической реакции, порой убивающей людей с чрезвычайно высокой предрасположенностью к аллергии.

Причард обнаружил, что у людей, которые вырабатывают больше IgE, чем все остальные, обычно бывают более слабые гельминты. Паразиты таких людей были более мелкими и откладывали меньше яиц. На основании этого наблюдения Причард пришел к следующему выводу: хотя способность вырабатывать большое количество IgE в зараженной гельминтами среде имеет очевидные преимущества, люди с такой врожденной способностью, выросшие в Лондоне, больше всего подвержены развитию аллергических заболеваний. «Аллергию можно рассматривать в качестве эволюционного “наследия паразитизма”», — писал Причард в 1997 году[171]. А люди с худшим наследием такого рода лучше всего живут в среде, изобилующей гельминтами.

Важнее всего то, что мы не обречены на аллергические заболевания. На острове Каркар аллергия встречается сравнительно редко. До тех пор пока инструменты борьбы с гельминтами остаются в надлежащем контексте (в контексте борьбы с паразитами), они создают не так уж много проблем. А если нам необходим контакт с паразитами, чтобы поддерживать оптимальное функционирование иммунной системы, тогда эти организмы, строго говоря, не являются паразитами[172]. Они — мутуалы.

Причард и в этом случае был не одинок в своих размышлениях. Другие ученые также пришли к выводу, что гельминты могут приносить пользу своим хозяевам самым неожиданным образом. Исследователи из Таиланда обратили внимание на то, что носители гигантских круглых червей меньше подвергаются риску церебральной малярии[173]. Гельминты не обеспечивают непосредственную защиту от плазмодия, как это делает вакцина. Они скорее сдерживают иммунный ответ хозяина, предотвращая иммунный огненный смерч, который влечет за собой предрасположенность к злокачественной малярии. (Другие исследователи пришли к такому же выводу, но он по-прежнему вызывает споры.)

В Австралии неоднократные случаи заражения людей собачьей кривоголовкой Ancylostoma caninum в 90-х годах подчеркнули еще один важный момент: преимущества обеспечивают только те гельминты, которые эволюционировали совместно с человеком. Новые для человека гельминты могут вызвать серьезные заболевания. В данном случае адаптировавшаяся к собаке анкилостома успешно колонизировала человека, что свидетельствует о формировании нового вида. Однако этот паразит обосновался в человеке не очень деликатно. В отличие от человеческой анкилостомы, собачьи гельминты вызывают сильное воспаление, язвы и энтерит.

В Японии вспышки анизакидоза, обусловленного гельминтами из недоваренной или сырой рыбы, также иллюстрируют эту мысль. Гельминт из семейства анизакид (сельдяной червь), который живет в тюленях и дельфинах, может вызывать у людей серьезные симптомы и даже опасные для жизни заболевания. Очевидно, что эти паразиты не знают, как себя вести в организме человека. Все это подчеркивает тот факт, насколько уникален на самом деле N. americanus и другие адаптировавшиеся к человеку паразиты. Чему они могут научить нас в отношении того, как работает иммунная система человека? Могут ли они раскрыть нам информацию о лечении эпидемии аллергических заболеваний в развитых странах посредством секретного белка или энзима?

Все это насущные вопросы. Между тем в период с середины до конца 90-х годов Причард еще не рассматривал возможность сознательного заражения человека гельминтом N. americanus. Однако ряд проведенных в Африке исследований изменили его мнение.

Распространение астмы в Эфиопии

На юго-западном нагорье Эфиопии на старом караванном пути расположен город Джимма. Известный своими рынками, в 90-х годах этот город с населением 88 000 человек стремительно разрастался. (По состоянию на 2007 год, в нем было 121 000 жителей.) Однако наряду с ростом благосостояния по меркам Эфиопии город оставался бедным по стандартам Западной Европы. Многие горожане жили в домах с глиняными стенами и крышами из гофрированного металла. Уборные часто были размещены за пределами жилища. Лишь в немногих домах было электричество. Почти нигде не было водопроводной воды. Питьевую воду люди брали из общих колодцев.

В общем, город Джимма переживал период эпидемиологического перехода, примерно сопоставимый с таким же переходом в некоторых районах США на рубеже XIX–XX столетий. Тем не менее распространенность аллергических заболеваний уже выросла. Десятилетием ранее в Джимме почти никто ничего не слышал об астме, но теперь симптомы астмы были у каждого двадцатого пациента, обратившегося в больницу. Это явное повышение распространенности астмы привлекло внимание Джона Бриттона и его коллег из Ноттингемского университета.

Существовало множество теорий в отношении причин возникновения астмы: загрязнение окружающей среды, курение, пылевые клещи, питание и многое другое. Однако внезапное появление этой болезни в Джимме в последнее время свидетельствовало о том, что, какими бы ни были причины астмы, они начинают проявляться в самом начале процесса урбанизации. Для исследователя временная близость происходящего была настоящей находкой. В Европе эпидемия астмы уходила своими корнями в прошлое на десятки лет, может, даже на столетие. Однако Бриттон рассчитывал на то, что в Джимме, где распространение этого заболевания только началось, причины остаются более очевидными. Он надеялся, что сможет установить факторы распространения астмы, прежде чем «след остынет».

Первый этап сводился к оценке распространенности астмы в Джимме по сравнению с окружающей сельской местностью. За период, прошедший со времен работы Ричарда Годфри в Гамбии два десятка лет назад, другие исследователи также отмечали, что в Африке астма чаще встречается в городской среде и среди самых состоятельных слоев населения. В районе Джиммы имела место такая же закономерность. Бриттон и его коллеги обнаружили, что в самом городе распространенность астмы в три раза выше, чем в расположенных вокруг него сельских районах.

Тогда как условия жизни в городе напоминали Великобританию конца XIX столетия, в сельской местности царил скорее ранний неолит. Обитатели сельских районов Эфиопии жили в круглых хижинах с глиняными стенами, соломенными крышами и земляными полами. Уборные были редкостью. Большинство эфиопов справляли нужду в кустах или на полях. «Там живут так, как жили люди тысячу лет назад», — говорит Бриттон.

На следующем этапе необходимо было сопоставить полученные данные. Исследователи, к своему удивлению, сразу же смогли отбросить такой фактор, как загрязнение воздуха. В Джимме совсем не было крупных промышленных предприятий и мало автотранспорта. В городе и в сельской местности качество воздуха было примерно одинаковым. Кроме того, можно было не учитывать и различия в питании. Жители Джиммы ели пищу, приготовленную из мяса животных и зерновых культур, выращенных в близлежащих деревнях. Город еще не перешел на продукцию агропромышленных ферм и предварительно обработанные фасованные продукты питания. Все жители Джиммы и окрестностей питались блюдами традиционной эфиопской кухни. Двумя десятилетиями ранее австралийские ученые, работавшие в местах обитания племени форе в Папуа — Новой Гвинее, так объяснили недавнее повышение распространенности астмы в этом регионе: это заболевание появилось там непосредственно после начала постоянных контактов с жителями стран Запада, в связи с использованием постельных принадлежностей в западном стиле. Эти исследователи считали, что, помимо создания идеальных условий для сна, синтетические покрывала обеспечивают бурное развитие пылевых клещей, а это, в свою очередь, приводит к развитию астмы.

Бриттон действительно обнаружил, что люди, живущие в лучших домах и использующие синтетическое постельное белье, больше подвержены риску астматических хрипов. Пылевые клещи играли в этом определенную роль. В городе сенсибилизация к пылевым клещам повышала риск астмы в десять раз, что убедительно поддерживало распространенную точку зрения: мы были правы, возлагая ответственность за эпидемию астмы на этих крохотных паукообразных членистоногих.

Но, может быть, это не совсем так. Наблюдения, проведенные в сельских районах, снимали с пылевых клещей ответственность за распространение астмы[174]. В сельских хижинах их было гораздо больше, хотя астма там встречалась реже. Среди сельских жителей сенсибилизация к пылевым клещам отмечалась чаще; это можно было установить, отслеживая реакцию на прокалывание кожи и введение белка пылевого клеща в маленькую ранку. Тем не менее такая сенсибилизация не была предиктором аллергических заболеваний, как это было бы в Лондоне. В сельской среде не существовало никакой связи между этими двумя явлениями. Для Бриттона это означало один из трех вариантов: либо в сельской местности что-то идет человеку на пользу, либо в городской среде что-то идет ему во вред, либо и то и другое.

Бриттон и его коллеги составили список переменных и начали анализировать их. Они исключили такой фактор, как воздействие кори, который был одинаковым в обеих группах. Курение, более распространенное в сельских районах, не могло объяснить существующие различия. То же самое можно было сказать о заражении гепатитом А, который, согласно имеющимся наблюдениям, в некоторых случаях даже снижал риск астмы. Воздействие инсектицидов, которое, как принято было считать, повышает риск астмы, также никак на нее не влияло. Только одна переменная демонстрировала неизменную обратную зависимость с астмой: заражение анкилостомой. Присутствие гельминта Necator americanus в два раза снижало вероятность бронхиальной обструкции как в городских, так и в сельских районах[175]. Заражение паразитами объясняло также, почему сенсибилизация к пылевым клещам не вызывает бронхообструкцию в сельских районах. Угнетая иммунный ответ хозяина, гельминты способствовали развитию толерантности к чужеродным белкам. Кривоголовки попутно научили человека быть терпимым к пылевым клещам.

Что все это значит? Во-первых, после исчезновения гельминтов в Эфиопии можно было ожидать повышения распространенности аллергии на пылевых клещей и, по всей вероятности, астмы. Именно к такому выводу пришел Причард, который внимательно отслеживал эту работу и был соавтором одного из исследований. «Мы были сыты по горло всеми этими историями и решили проверить их», — сказал он мне.

В 2000 году Причард собрал на острове Каркар партию анкилостом и спрятал их в свой багаж. Его коллега Алан Браун заразил себя запасной партией. Кто знает, как отреагирует таможенная служба? Затем ученые сели на борт самолета, летевшего в Великобританию. Через несколько месяцев Браун, который определил впоследствии, что его колония анкилостом насчитывает три сотни особей, с удовлетворением отметил, что сенная лихорадка, которой он страдал всю жизнь, почти прошла.

Уничтожение гельминтов приводит к появлению аллергии

К западу от Эфиопии, на атлантическом побережье Африки, голландская исследовательница Мария Язданбакхш также оказалась на перепутье: либо она попытается опровергнуть господствующую иммунологическую догму, либо не станет ничего делать и сделает возможным дальнейшее распространение идей, которые она считает неправильными.

Язданбакхш изучала иммунный ответ детей на шистосом (кровяных сосальщиков) в Габоне (небольшой франкоязычной стране в западной части Центральной Африки), поставив перед собой цель создать вакцину. Если не считать работу Ричарда Годфри, написанную тридцать лет назад, среди иммунологов по-прежнему царила убежденность в том, что гельминты вызывают аллергию. Согласно этой точке зрения, любая инфекция, повышающая уровень иммуноглобулина Е, увеличивает риск аллергической сенсибилизации.

Однако эта парадигма не объясняла то, что Язданбакхш видела в Габоне каждый день. Во-первых, дети с хроническим заражением гельминтами не страдали аллергией в большей степени, чем остальные; создавалось впечатление, что у таких детей аллергия бывает реже. Во-вторых, хотя иммунологи исходили из того, что два типа иммунного ответа Th1 и Th2 (направленные на борьбу с микробами и с крупными паразитами соответственно) исключают друг друга, Язданбакхш обратила внимание на угнетение ответов обоих типов у детей, зараженных филяриями и шистосомами. Считалось, что два этих типа иммунного ответа находятся на разных концах одних качелей, однако все данные наблюдений Язданбакхш свидетельствовали о том, что треугольник с центром вращения где-то посередине — картина, более близкая к реальности. Другими словами, иммунологи неизменно не принимали в расчет загадочного, но крайне важного игрока, принимающего участие в иммунном ответе.

Простое сравнительное исследование должно было подтвердить или опровергнуть утверждение, что гельминты усугубляют аллергию. В связи с этим вместе с коллегой Анитой ван ден Биггелар Язданбакхш исследовала 520 габонских школьников на наличие шистосом и филярий, определила аллергическую реактивность на пылевых клещей, а также измерила уровень IgE в крови. Предполагалось, что если гельминты усугубляют аллергию, тогда дети, у которых они есть, должны быть в большей степени подвержены аллергии на пылевых клещей по сравнению с теми, у кого гельминтов нет. Однако после систематизации полученных результатов Язданбакхш обнаружила противоположную картину. У обеих групп был одинаковый уровень антител IgE, специфических к аллергену пылевого клеща; у членов обеих групп имела место сенсибилизация к этому аллергену, однако реактивность носителей шистосомы на пылевых клещей была в три раза меньше реактивности детей, у которых не было этого гельминта. Самым важным было то, что, судя по результатам инъекционной кожной пробы, у детей — носителей гельминтов аллергическая реакция была гораздо слабее.

Как это могло произойти? Что позволяло ребенку быть чувствительным к аллергенам, но не болеть аллергическими заболеваниями? Язданбакхш сравнила сыворотку обеих исследуемых групп. В группе с более слабой аллергической реакцией был повышенный уровень единственной сигнальной молекулы иммунной системы. В крови детей — носителей шистосом было гораздо больше противовоспалительного цитокина интерлейкин-10 (IL-10). Это было доказательством существования той загадочной «третьей руки» иммунной системы, которая сдерживает воспалительный ответ. Когда Язданбакхш подвергала иммунные клетки детей — носителей гельминтов воздействию белков пылевого клеща, они начинали вырабатывать IL-10 в большом количестве. Эти клетки демонстрировали высокую толерантность к потенциально мощному аллергену.

Далее Язданбакхш и ван ден Биггелар попытались найти ответ на второй вопрос: станут ли дети, которых вылечили от гельминтов, более склонными к аллергическим заболеваниям после потери своих паразитов? Ученые организовали двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование[176]. Никто не знал, кто получает настоящие лекарства от гельминтов, а кто фальшивку. На протяжении 30 месяцев они каждые три месяца изгоняли гельминтов у 317 детей, периодически проверяя их аллергическую реактивность на пылевых клещей. В итоге исследователи обнаружили, что после проведения лечения аллергическая реакция существенно усиливается[177]. После потери паразитов вероятность того, что дети будут реагировать на пылевых клещей, повысилась в 2,5 раза.

Всего за два года Язданбакхш вызвала повышение аллергической реактивности, примерно равное той разнице между жителями города Джимма и обитателями близлежащих сельских районов, которую обнаружил Джон Бриттон. Экстраполируя, можно сделать вывод: этот показатель был аналогичен распространенности аллергических заболеваний в развитых странах в конце ХХ столетия. И все, что для этого понадобилось, это устранить гельминтов.

Клетка, защищающая от аллергии

Вдалеке от тропиков, в Эдинбурге, иммунопаразитолог Рик Майзелс с возрастающим интересом наблюдал за работой Марии Язданбакхш. На протяжении нескольких десятилетий он изучал взаимодействие между грызунами и паразитами в лабораторных условиях и лучше кого бы то ни было понимал, что взаимосвязь между паразитом и хозяином настолько неоднозначна, что порой напоминает сотрудничество.

В начале 2000-х в центре внимания иммунологии оказался новый тип белых кровяных клеток: регуляторные Т-клетки, о которых я упоминал в главе 1. Еще в 70-х годах ученые выдвинули гипотезу о существовании так называемых супрессорных клеток. В 80-х годах большая часть исследований, связанных с этими клетками, завершилась неудачей, поскольку ученым не удалось выделить их. Однако теперь у исследователей появились новые молекулярные маркеры, позволявшие идентифицировать данное подмножество клеток. Результаты последних исследований, в том числе направленных на обнаружение мутаций в гене FOXP3, доказали, что такие клетки действительно существуют и поддерживают иммунную систему млекопитающих в состоянии равновесия.

Регуляторные Т-клетки обеспечивают толерантность к собственным тканям, помогают поддерживать мир с комменсальными микроорганизмами, обитающими в кишечнике, а также предлагают новые способы осмысления иммуноопосредованных заболеваний, таких как астма или воспалительные заболевания кишечника. Такие болезни обусловлены не столько неправильным поведением рядовых атакующих клеток (клеток, которые принимают друзей за врагов или которые упорно преследуют безвредный белок пыльцы амброзии), сколько нехваткой или отсутствием клеток-миротворцев. Не слишком много ян, но слишком мало инь.

Майзелс считал, что регуляторные Т-клетки очень важны для разгадки головоломки «гельминты — аллергия», о чем говорили также наблюдения Язданбакхш. Для того чтобы продемонстрировать связь между гельминтами и аллергическими заболеваниями экспериментальным путем, он повысил чувствительность мышей к пылевым клещам, а затем заразил их мышиной анкилостомой — спиралевидным паразитом Heligmosomoides polygyrus длиной в несколько миллиметров. Когда исследователь вводил мышам белок пылевого клеща, эти гельминты подавляли существовавшую ранее аллергию. Майзелс практически воссоздал в лабораторных условиях то, что Бриттон и Язданбакхш наблюдали в Африке: гельминты останавливают аллергическую реакцию на чужеродные белки независимо от сенсибилизации.

Чтобы доказать, что регуляторные Т-клетки обеспечивают защиту, Майзелс перенес эти клетки от мышей, зараженных гельминтами, к мышам с аллергией, но без гельминтов[178]. В итоге аллергия прошла и у мышей-реципиентов. Когда Майзелс перенес регуляторные Т-клетки, защита исчезла.

Из этого можно было сделать следующий вывод: хотя на регуляторные Т-клетки приходится всего от десяти до пятнадцати процентов Т-клеток, они играют важную роль в обеспечении сбалансированного иммунного ответа. Если у вас есть развитая противовоспалительная сеть (что в данном примере означает регуляторные Т-клетки, которые вырабатываются в результате заражения гельминтами), вы не будете реагировать чиханием, кашлем и воспалением слизистой оболочки глаз на белки, которые, судя по вашим антителам, вызывают у вас аллергию.

Почему вы от рождения не наделены сильными регуляторными Т-клетками в достаточном количестве для того, чтобы автоматически предотвращать аллергию? Очевидно, что у многих людей такие Т-клетки действительно есть. Но не менее очевидно и то, что у многих их нет. Это позволяет сделать еще один странный вывод: чтобы иммунная система толерантно реагировала на безвредные белки, а может, даже на наши ткани, некоторым из нас необходима усиленная иммунизация посредством организмов, которые по всем остальным параметрам были бы условно-патогенными, истощающими здоровье и высасывающими жизнь. Метафора Дэвида Причарда по поводу «наследия паразитизма» была, пожалуй, более уместной, чем он осознавал. Создается впечатление, что некоторые из нас зависимы от паразитов на физиологическом уровне.

Черная Королева: быстро бежать, но никуда не попасть

В самом начале книги «Происхождение видов»[179] Чарлз Дарвин говорит о той «борьбе за существование», которая происходит в жизни, — о постоянной битве с соперниками, членами своего вида, паразитами, крайне неблагоприятными погодными условиями и другими трудностями. По всей видимости, для того чтобы успокоить своих читателей викторианской эпохи, Дарвин закончил главу так: «Размышляя об этой борьбе, мы можем утешать себя уверенностью, что эти столкновения в природе имеют свои перерывы, что при этом не испытывается никакого страха, что смерть обыкновенно разит быстро и что сильные, здоровые и счастливые выживают и множатся».

Другими словами, никто ни о чем не беспокоится, проигравшие не так уж сильно страдают, а победители выигрывают с большим преимуществом. Но что на самом деле означает победа, помимо привилегии вести борьбу еще один день? Столетие спустя этим вопросом задался биолог-эволюционист ли ван Аллен[180]. Наблюдая за бесконечной «гонкой вооружений» между организмами (например, быстрых газелей преследуют еще более быстрые гепарды), он обратил внимание на то, что из-за постоянной адаптации между соперниками на самом деле ничего не меняется. С намеком на то, что это совершенно бессмысленный и скучный процесс, ван Аллен обозначил такое неизменное положение вещей термином «гипотеза Черной Королевы»[181]. «Ни один вид не может выиграть, а новые соперники с ухмылкой занимают место проигравших», — написал он в 1973 году в работе, которую поначалу никто не хотел публиковать.

Ли ван Вален позаимствовал образ Черной Королевы из книги Льюиса Кэрролла «Алиса в Зазеркалье». В одном из эпизодов Алиса рассказывает: «У нас… когда долго бежишь со всех ног, непременно попадешь в другое место». На что Черная Королева отвечает: «Какая медлительная страна! […] Ну а здесь, знаешь ли, приходится бежать со всех ног, чтобы только остаться на том же месте!».

За прошедшие с тех пор десятилетия биологи-эволюционисты подтвердили тот факт, что наш мир действительно напоминает мир Черной Королевы в большей степени, чем мир Алисы. Сама идея ван Валена выросла во влиятельную область эволюционной биологии. Концепция бега в никуда передает взаимозависимость между паразитом и хозяином лучше всего. В 90-х годах, когда Джоэл Уэйнсток, Дэвид Причард и другие ученые набирались смелости заявить, что гельминты оказали неизгладимое влияние на формирование иммунной системы человека, биологи-эволюционисты пришли к выводу, что паразиты оставили свой отпечаток почти на всех аспектах внешнего вида, поведения и размножения животных.

Одна простая причина такого мощного воздействия связана с тем, что у хозяина и гельминта совершенно разные темпы размножения. Как правило, гельминты проходят несколько поколений за один детородный цикл хозяина. Следовательно, они быстрее эволюционируют. В итоге хозяин просто не в состоянии решить проблему паразитов подобно тому, как можно, например, остановить потерю тепла, вырастив более густую шерсть. Паразиты просто приспосабливаются к адаптациям хозяина. А поскольку любой отдельно взятый вид, в сущности, обречен на то, чтобы стать хозяином тех или иных паразитов, вопрос стоит так: не «если», а «сколько».

У животных вырабатывается поведение, ограничивающее паразитов. Они могут мигрировать на дальние расстояния: это делают стада копытных в африканской саванне, а многие виды птиц каждый год улетают из тропиков в Арктику. Кроме того, многие млекопитающие и птицы регулярно, можно даже сказать одержимо, чистятся. Порой у них формируются мутуалистические отношения с другим организмом по очистке от паразитов: буйволовые скворцы восседают на спинах антилоп гну, рыбы-чистильщики ищут паразитов у других рыб в коралловых рифах. У некоторых видов животных формируется внутривидовой груминг («Я почешу тебе спинку, если ты почешешь ее мне») — так бывает у многих приматов, в том числе и у нас.

Некоторые из этих примеров адаптации могут показаться примитивными. Однако существует настолько острая необходимость в ограничении паразитов, что в связи с этим у большинства видов в процессе эволюции сформировались наиболее характерные особенности. Возьмем в качестве примера секс. Половой акт (когда две особи соединяют половину своих геномов для создания третьей особи) с давних пор приводит биологов-эволюционистов в недоумение. С учетом других возможных способов воспроизводства (например, клонирования) этот способ кажется крайне неэффективным. Так зачем выбирать более медленную стратегию воспроизводства?

Ответ: чтобы избавиться от паразитов[182]. Возьмем в качестве примера спиралеобразную улитку, обитающую в пресноводных озерах и реках Новой Зеландии. Эта улитка может размножаться как посредством полового акта, так и посредством клонирования. От чего зависит выбор стратегии? На отмелях озер, изобилующих родственниками заражающих людей шистосом из рода трематод, имеет место половое размножение улиток. В этой среде паразиты быстро захватывают улиток с неполовым размножением. Отсутствие генетического разнообразия делает таких улиток легкой добычей: все они попадаются на одну и ту же хитрость. Однако этого не происходит с улитками, которые размножаются половым способом. Каждая улитка имеет свои особенности, которые помогают сопротивляться инфекции. С другой стороны, в глубине тех же озер, где сравнительно мало паразитов, больше распространены улитки с неполовым размножением. При отсутствии давления отбора самый эффективный способ воспроизводства сводится к тому, чтобы дублировать себя. Другими словами, именно паразиты делают секс преимуществом.

После появления особей разного пола (мужского и женского) возник половой диморфизм, то есть внешние различия между самцами и самками одного и того же вида. К чему такие сложности? Почему особи одного пола (в большинстве случаев самцы) часто демонстрируют различные излишества, такие как горделивая походка, пение и яркое оперение у птиц, или рога, бивни и гривы у млекопитающих?

Ученые снова связывают это с паразитами. Яркое оперение павлина говорит: «Посмотрите, на что я способен, даже если меня пожирают вши и черви. Посмотрите, что могут сделать мои гены, несмотря на этих кровососов».

Однако во всем этом есть одна сложность. Вторичные половые признаки появляются только при наличии половых гормонов, таких как тестостерон, который немного подавляет иммунную систему. Следовательно, вздувающиеся мышцы и огромные рога самца лося демонстрируют не только его бойцовские качества, но и способность выживать в среде, кишащей паразитами, даже со слегка угнетенной иммунной системой, — и делать это, расходуя свою энергию на битвы с другими самцами. Биологи пришли к выводу, что этот принцип распространяется на приматов: оказалось, доминирующие самцы в стаях шимпанзе также в наибольшей степени заражены паразитами[183]. Отчасти это объясняется повышенным уровнем тестостерона. Другими словами, социальное доминирование — это более выраженный сигнал, чем просто способность избивать и запугивать других самцов. Это свидетельствует о способности самцов шимпанзе побеждать соперников, давая убежище большему количеству паразитов.

Яркая экстравагантность некоторых птиц, чрезмерно большие рога, гривы и клыки некоторых млекопитающих, сложные ритуалы ухаживания у многих животных, само существование секса (и, если уж на то пошло, любовные песни на радио и стихотворения, написанные в любовном дурмане) — по всей вероятности, все это появилось в процессе эволюции благодаря паразитам, поскольку все организмы должны бежать как можно быстрее, чтобы оставаться на месте. В контексте гипотезы Черной Королевы истинность предположения Причарда и Уэйнстока о том, что паразиты сформировали иммунную систему человека, казалась однозначной. Единственный вопрос состоял в том, где начинать поиск прямых доказательств.

Астма — результат неудавшейся адаптации к гельминтам?

Для Джулиана Хопкина из Уэльского университета в Суонси очевидной отправной точкой был ген STAT6 (сокр. от signal transducer and activator of transcription 6 — «передатчик сигнала и активатор транскрипции 6»)[184]. Этот ген кодирует молекулу, которая передает легким сигналы о воспалении. Два наблюдения показали, что это способствует как развитию астмы, так и защите от паразитов. Когда ученые активировали ген STAT6 у мышей, грызуны полностью теряли резистентность к заражению гельминтами. Паразиты захватывали их тела. Однако ученые обратили внимание на то, что мыши с деактивированным геном невосприимчивы также к искусственно вызванной у них астме. Как бы сильно ни старались исследователи, мыши не заболевали астмой.

У людей есть более 150 вариантов гена STAT6, диапазон которых меняется от повышенной до заниженной чувствительности. Обеспечит ли та или иная версия гена такой же результат в другой среде?

Начиная с 2002 года международная команда ученых вела сравнительное исследование. Члены команды отправились в сельский район Син-Чан, где астма встречалась редко, а паразиты были распространены повсюду. Крестьяне использовали свои экскременты в качестве удобрения — древняя и вполне разумная практика (зачем зря тратить ценные питательные вещества?), широко распространенная на Западе до начала ХХ столетия. (В США для обозначения содержимого ночных горшков использовали эвфемизм «ночная почва».) В итоге эти крестьяне невольно подвергали себя нескончаемому повторному заражению гигантским круглым червем Ascaris lumbricoides. В этой общине имела место классическая схема заражения по принципу 20/80: у пятой части шестисот детей, прошедших обследование, была обнаружена тяжелая форма заражения паразитами. У оставшихся 80% детей было относительно мало гельминтов.

Далее Хопкин проанализировал взаимосвязь между вариантами гена STAT6 и паразитарной нагрузкой. В провинции Син-Чан была обнаружена корреляция между геном STAT6, усиливающим иммунный ответ, и более низким уровнем заражения паразитами. Однако в Великобритании, где паразиты стали далеким воспоминанием, у людей с тем же вариантом гена STAT6 была выше вероятность развития таких заболеваний, как сенная лихорадка, астма и атопический дерматит. Верно оказалось и обратное: в Великобритании носители версий гена STAT6, в меньшей степени вызывающих воспалительный ответ, реже болели астмой, а в Китае чаще заражались гельминтами.

Исследователи, работавшие в сельских районах Мали, пошли еще дальше, изучив поведение гена STAT6 в сочетании с другим вариантом этого гена, увеличивающим выработку сигнальной молекулы интерлейкина-13. В развитых странах оба варианта были связаны с аллергией, а вот в Мали они защищали от заражения кровяным сосальщиком Schistosoma haematobium. Такая защита носила аддитивный характер: у носителей обоих вариантов гена было меньше всего кровяных сосальщиков.

Генетики Маттео Фумагалли и Мануэла Сирони из научно-исследовательского института Eugenio Medea в Бозизьо-Парини (Италия) проанализировали общую картину отношений между человеком и гельминтами[185]. Они предположили, что паразиты оставили самый глубокий отпечаток на геноме тех людей, которые были больше всего подвержены воздействию паразитов и патогенов в недавнем эволюционном прошлом. Вместо того чтобы сравнивать конкретные варианты генов, они проанализировали человеческие популяции во всем мире.

Результаты первого исследования Фумагалли и Сирони, опубликованные в 2009 году, подтвердили идею Уэйнстока о существовании корреляции между наличием гельминтов и воспалительными заболеваниями кишечника. Шесть вариантов гена, связанных с целиакией и воспалительными заболеваниями кишечника, чаще встречались в тех группах населения, которые сталкивались в прошлом со множеством вирусных и бактериальных инфекций, а также с огромным количеством гельминтов. Два этих фактора естественного отбора были тесно увязаны друг с другом. Постоянно угнетая иммунную систему хозяев, гельминты делали их более восприимчивыми к бактериальным и вирусным условно-патогенным микроорганизмам. Однако если заражение гельминтами не убьет человека немедленно, вирусная или бактериальная инфекция может и довольно часто делает это. В процессе эволюции иммунная система человека принимала ответные меры, укрепляя оборону против условно-патогенных микроорганизмов-захватчиков.

В ходе второго всемирного исследования ученые изучали гены, лежащие в основе астмы. Они обнаружили тесную взаимосвязь двадцати вариантов генов с количеством и разнообразием гельминтов в недавнем эволюционном прошлом. Двенадцать из них принимали непосредственное участие в процессе образования астмы и аллергии. Некоторые варианты воздействовали на рост регуляторных Т-клеток. Другие увеличивали количество эозинофилов — клеток, помогающих изгонять гельминтов из кишечника. Были также варианты генов, повышающие чувствительность клеток с высоким содержанием аллергических антител, таких как мастоциты и базофилы — клетки, причиняющие людям большие страдания в сезон сенной лихорадки.

Ученые пришли к выводу, что патогены, особенно гельминты, представляют собой самый сильный из всех изученных до сих пор факторов естественного отбора, воздействующих на геном человека, — даже более сильный, чем питание и климат[186]. В процессе эволюции наша кожа стала светлой, чтобы мы могли жить в условиях недостаточного количества солнечного света и витамина D на высоких широтах. Кроме того, у нас появился ген фермента лактазы, позволяющий пить молоко животных. Однако все эти примеры адаптации блекнут на фоне того, как в процессе эволюции мы научились справляться с заражением вирусами, бактериями, одноклеточными и особенно гельминтами. Эти спутники человека оказали более сильное влияние на его генетическое разнообразие, чем любой другой фактор. А их наследие включает в себя варианты генов, связанные не только с целиакией и воспалительными заболеваниями кишечника, но и с диабетом первого типа и рассеянным склерозом.

В исследованиях Фумагалли и Сирони имелись слабые места, главным из которых было предположение, что там, где сейчас много патогенов, их всегда было в избытке. Однако на основании результатов сравнительных исследований вариантов одного гена ученым удалось нарисовать портрет генома, в значительной степени сформировавшегося под влиянием гельминтов, причем человеческие популяции с самой большой паразитарной нагрузкой оказались также больше всего генетически предрасположенными к развитию аллергии, астмы, воспалительных заболеваний кишечника и, возможно, аутоиммунных заболеваний.

В связи с этим возник один щекотливый вопрос.

Эпидемия астмы началась среди людей, которые с генетической точки зрения были меньше всего подвержены развитию аллергии. К числу этих людей относились главным образом европейцы из более высоких широт, где паразиты хотя и присутствуют, но в прошлом их там было меньше, чем в регионах с теплым климатом. Увеличение количества проблемных генов в группах населения, в большей степени подверженных воздействию паразитов и патогенов, в духе «это в твоих генах» объясняло тот тревожный факт, что среди детей иммигрантов, недавнее эволюционное прошлое которых прошло в тропиках, часто бывает более высокий уровень аллергии в таких странах, как Австралия, Соединенные Штаты Америки и Великобритания[187]. Дети иммигрантов не только чаще контактировали с тараканами и клещами в силу социально-экономических реалий; генетически усиленная противогельминтная защита делала их более подверженными чрезмерной реакции на эти белки.

Что делает аллерген аллергеном

Что можно сказать о самих аллергенах? Почему у людей бывает аллергия на одни белки, но не на другие? Что в арахисе и яйцах провоцирует аллергию, в отличие от курицы и картофеля? В 2007 году британский исследователь Джон Дженкинс, занимающийся изучением продуктов питания, сформулировал такое эмпирическое правило: если белок более чем на 63% идентичен белку, который вырабатывает организм человека, он не вызывает аллергическую реакцию[188]. Возьмем, например, белок тропомиозин. Птичий тропомиозин, который на 90% гомологичен человеческой версии, не провоцирует аллергию. Однако тропомиозин тараканов, пылевых клещей и моллюсков — один из самых сильных известных аллергенов. Чем объясняется это различие?

В том же году шведский биохимик Майкл Спэнгфорт обратил внимание на то, что у бактерий нет белков, вызывающих аллергию у людей[189]. Другими словами, у подавляющего большинства форм жизни на этой планете отсутствует возможность провоцировать аллергию. Аллергенные вещества вырабатывают только эукариоты (растения, грибы и, разумеется, другие животные).

Вскоре после этого британский химик Колин Фитцсиммонс отметил, что из 10 000 распознанных семейств белков только десять содержат почти половину всех известных аллергенов[190]. Белки этих десяти семейств в подавляющем большинстве случаев присутствуют у беспозвоночных, особенно у эндо- (внутренних) и экто- (внешних) паразитов. Другими словами, вещества, сильнее всего провоцирующие аллергию, имеют сходство с белками гельминтов, вшей и блох, которые питались нами в процессе эволюции. Наша иммунная система обладает врожденной чувствительностью к этим белкам. «Вы демонстрируете иммунный ответ хозяина, полагая, что распознали паразита, а это всего лишь пылевой клещ», — говорит Фитцсиммонс.

Каковы причины такой чрезмерной реакции? У белков пылевого клеща нет силы убеждения — того важнейшего элемента взаимодействия между хозяином и паразитом, которое на определенном уровне приносит пользу им обоим. Напротив, реальная паразитарная инфекция активно стимулирует толерантность — те регуляторные Т-клетки, которые оценивал Майзелс, повышенный уровень IL-10, который наблюдала Язданбакхш, а также еще один тип антител, IgG4, который блокирует, а затем отключает способствующие развитию аллергии антитела IgЕ. Пылевые клещи и тараканы не приводят в действие эти регуляторные цепи. Они вызывают иммунный ответ, направленный на изгнание гельминтов без сдерживания этого ответа в естественных условиях.

Все эти открытия позволяют по-новому взглянуть на эпидемию аллергии, особенно в бедных районах американских городов, где подверженность воздействию пылевых клещей и тараканов в значительной мере соответствует распространенности аллергических заболеваний. С точки зрения эволюции эпидемия аллергии возникла, по всей вероятности, не в результате воздействия белков беспозвоночных — веществ, которые окружают нас с незапамятных времен. Эта эпидемия обусловлена скорее тем, что в мире существует множество белков, напоминающих белки гельминтов, однако сами гельминты, научившие нас демонстрировать толерантность по отношению к этим белкам, внезапно исчезли.

Это и есть наследие Черной Королевы: вам необходимо было быстро бежать, чтобы оставаться на месте, а ваши паразиты должны были бежать вместе с вами. Они сделали все возможное, чтобы убедить вас не обращать на них внимания, тогда как вы изо всех сил старались избавиться от них. Со стороны может показаться, что эта борьба зашла в тупик, однако за этим видимым затишьем скрывалась острая напряженность. Когда паразиты ушли (или, точнее говоря, когда их изгнали), система обнаружения паразитов вышла из-под контроля.

Все живы, но чуда не произошло

Первый урок исследования с целью определения оптимальной дозы паразитов, которое провел Дэвид Причард, состоял в том, что Джон Тертон, предположительно заразивший себя 250 личинками анкилостомы в 70-х годах, либо преувеличил количество личинок, которые ввел себе через кожу, либо просто был «крепким орешком». У одной женщины-добровольца, которой без ее ведома ввели 100 анкилостом, появилась ужасная сыпь[191]. Она испытывала острые приступы диареи и рвоты. После лечения противогельминтными препаратами эта женщина прекратила участие в исследовании.

Организму человека было трудно принять даже 50 личинок анкилостомы — как оказалось, именно столько принял Причард. Из-за боли в животе и диареи он также вынужден был уничтожить свою колонию анкилостомы. Оставшиеся восемь участников прошли все двенадцать недель исследования. У тех, кому ввели самую маленькую дозу (десять личинок), симптомов почти не было.

Ученые продолжили работу с дозой в десять личинок анкилостомы. Они привлекли 30 человек, страдающих сенной лихорадкой, к участию в рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании, и заразили анкилостомой половину из них[192]. Участникам исследования, не получившим гельминтов, давали гистамин, чтобы имитировать у них знаменитый зуд, проявляющийся в случае заражения анкилостомой. («Это ни с чем не сравнимое ощущение», — так описывает этот зуд Причард.) Испытуемые хорошо перенесли присутствие гельминта. Их аллергия не усилилась. Кроме того, Причард увидел зачатки (всего лишь слабый намек) того регуляторного иммунного профиля, который Майзелс видел у мышей, а Язданбакхш — у габонских школьников. Однако эти изменения никак не влияли на реальные симптомы.

Затем было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 32 астматиков[193]. Анкилостома мигрирует сквозь легкие, и ученые опасались, что прохождение гельминта по легким может ухудшить симптомы астмы. Тем не менее астма у добровольцев не усилилась. Причард зафиксировал совсем незначительные улучшения — настолько незначительные, что нельзя было исключать их случайный характер. И все же участники исследования были в восторге от исчезновения сенной лихорадки. После завершения исследования многие из них решили сохранить гельминтов.

В целом, хотя данное исследование продемонстрировало безопасность введения личинок анкилостомы, его результаты оказались ниже ожидаемых. Может, участники исследования были носителями гельминтов недостаточно долго? Или они приняли слишком мало личинок?

В Папуа — Новой Гвинее у каждого человека было в среднем 23 взрослых гельминта, причем состав этого «коллектива» понемногу обновлялся. Отдельные анкилостомы постоянно проходят цикл развития в организме человека. По всей вероятности, Причарду необходимо было имитировать этот непрерывный процесс повторного заражения, чтобы извлечь пользу из заражения гельминтами.

«Возможно, это была ошибка, — сказал Джон Бриттон, имея в виду размер одноразовой дозы личинок. — Теперь я сожалею, что не принял двадцать пять».

Причиной может быть и то, что современные британцы, не зараженные гельминтами, просто не могут выдержать заражение анкилостомой в количестве, необходимом для изменения работы их иммунной системы. В местах повсеместного распространения анкилостомы люди постоянно подвергались повторному заражению. А в ходе экспериментов с животными, продемонстрировавших явные преимущества заражения анкилостомой, грызуны получали дозы личинок, которые могли бы убить человека. Фитцсиммонс, принимавший участие в этом исследовании, сказал: «Возможно, мы не смогли перенести это лекарство». А вот еще одно возможное объяснение: гельминты не способны вылечить уже возникшее аллергическое заболевание. Если оставить в стороне эксперименты с животными, результаты исследования по теме гельминтов и аллергических заболеваний у людей однозначно свидетельствуют о том, что паразитарная инфекция предотвращает возникновение аллергических заболеваний, но не всегда лечит эти заболевания после их появления.

Тем не менее неубедительных результатов этих экспериментов было недостаточно для того, чтобы воспрепятствовать развитию подпольного движения приверженцев принципа делать все самостоятельно — людей, которые отчаянно стремились вылечить в большинстве случаев неизлечимые аутоиммунные и аллергические заболевания (именно к такой группе людей присоединился я сам во время путешествия в Тихуану). Приняв большие дозы, многие из этих людей добились впечатляющих успехов. Мы поговорим о них более подробно в главе 13.

Но сначала давайте рассмотрим параллельное направление исследований. Не только иммунопаразитологи считают, что современная эпидемия аллергических заболеваний обусловлена нарушением экосистемы человека. Мы эволюционировали не только вместе с гельминтами. Как сказал Джоэл Уэйнсток: «Было бы чудом, если бы это оказались только гельминты. В таком случае жизнь была бы слишком простой».

Глава 6. Отсутствие «старых друзей»

В наши дни многие понимают, что человек эволюционировал не как обособленный вид, что, скорее всего, человек и связанный с ним микробиом развивались как «суперорганизм» в процессе коэволюции, а также что эволюция человека как вида всегда была тесно переплетена с эволюцией его микробиома.

Уильям Паркер, Университет Дьюка[194]

* * *

В конце 80-х годов немецкий эпидемиолог Эрика фон Мутиус твердо уверилась, что терпит неудачу как ученый[195]. Она потратила два года на изучение взаимосвязи между загрязнением воздуха и таким заболеванием, как круп, которое сопровождается хрипящим кашлем и поражает в основном маленьких детей. Однако проект развалился. Методы сбора данных в разных регионах не были согласованы, что делало невозможным сравнительный анализ, который позволил бы сделать значимые выводы.

«Я совершила много ошибок, — говорит Эрика фон Мутиус. — Я была так молода».

Когда руководитель фон Мутиус настоятельно порекомендовал ей начать новый проект, она пришла в ужас от этой перспективы и подала заявку на сумму, которая казалась ей непомерно большой — более миллиона немецких марок, что составляет на текущий момент около 2,5 миллиона долларов. К большому разочарованию фон Мутиус, она получила этот грант.

А затем вмешалась история.

В начале ноября 1989 года во время пресс-конференции в прямом эфире представитель Восточной Германии Гюнтер Шабовски сделал неожиданное заявление: «Сегодня было принято решение предоставить всем гражданам возможность выезжать из страны через пропускные пункты». Через несколько часов тысячи жителей Восточной Германии собрались у Бранденбургских ворот, через которые проходила Берлинская стена — бетонное сооружение высотой 3,6 метра, символизировавшее раздел Германии на две части после Второй мировой войны, а также десятки лет напряженного затишья во время холодной войны. С другой стороны стены собралась огромная масса жителей Западного Берлина, они размахивали флагами и дули в трубы. Восточный блок начал разваливаться, а Германия, разделенная на протяжении более чем сорока лет, встала на путь воссоединения.

Такое развитие событий открыло перед фон Мутиус благоприятную возможность. Она была крайне заинтересована в изучении астмы. В отличие от крупа, который обычно возникает под влиянием инфекции и со временем проходит, астма — пожизненное хроническое заболевание. Восточная Германия, где все еще использовали уголь в качестве топлива, была гораздо более загрязненной по сравнению с Западом. Кроме того, нормативно-правовое регулирование промышленности в стране находилось на низком уровне. Река Зале, протекающая через промышленный город Галле в Восточной Германии, однажды стала фиолетовой от химических отходов. Согласно общепринятым представлениям, причиной астмы считалось загрязнение окружающей среды, поэтому Мутиус долгое время предполагала, что астма в большей степени распространена в Восточной Германии. Теперь у нее появилась возможность проверить эту гипотезу.

В сотрудничестве с коллегами из Восточной Германии фон Мутиус обнаружила, что более высокий уровень загрязнения на Востоке действительно чаще вызывает раздражение легких[196]. В Восточной Германии бронхит встречался примерно в два раза чаще, чем в Западной. Но, как ни странно, это не касалось астмы, распространенность которой была примерно одинаковой в обеих Германиях. Еще более неожиданным стало то, что другое аллергическое заболевание было гораздо меньше распространено на Востоке. В более загрязненной и бедной Восточной Германии количество людей, страдающих сенной лихорадкой, было в три-четыре раза меньше, чем в Западной. Фон Мутиус не знала, что делать с этим открытием. Допустила ли она ошибку? Может, результаты были именно такими потому, что она применяла разные методы диагностики? Однако кожные инъекционные пробы подтвердили эту закономерность. Жители Восточной Германии были гораздо меньше подвержены аллергии, чем западные немцы, несмотря на большее количество контактов с пылевыми клещами и плесенью.

В 1992 году Эрика фон Мутиус получила годовую стипендию на проведение научно-исследовательских работ в Центре изучения респираторных заболеваний при Аризонском университете в Тусоне. Она обсудила эту тему с Фернандо Мартинесом, еще одним ученым, для которого изучение астмы представляло большой интерес. Он ломал голову над собственными неожиданными выводами. Понаблюдав за группой из почти 800 детей, родившихся в Тусоне, Мартинес заметил, что, чем больше инфекций нижних дыхательных путей перенесли эти дети в раннем возрасте, тем меньше была вероятность развития у них астмы. Эта закономерность противоречила распространенным представлениям. Все знали, что респираторные инфекции усугубляют астму, а не предотвращают ее. Теперь же появились данные по совсем другой группе населения, в совершенно другой среде, которые также противоречили распространенным предположениям.

«Я наконец-то понял, что мы придерживались ошибочной системы взглядов, — говорит Мартинес. — Как ни парадоксально, некоторые факторы, которые, как нам казалось, оказывают негативное влияние, могли носить защитный характер». К такому выводу пришли не только Мартинес и фон Мутиус. В ноябре 1989 года, в том же месяце, когда произошло падение Берлинской стены, эпидемиолог Дэвид Стрэкан опубликовал в British Medical Journal небольшую работу под названием Hay Fever, Hygiene, and Household Size («Сенная лихорадка, гигиена и размер семьи»). Эта статья не выходила у Мутиус из головы.

Стрэкан проанализировал медицинские карты более чем семнадцати тысяч британских детей, родившихся за одну неделю 1958 года. Он изучил данные об этих детях до совершеннолетия, а затем попытался определить те факторы в самом начале их жизни, которые были связаны с развитием аллергии в более поздний период. В итоге он обнаружил единственный фактор, больше всего связанный с развитием сенной лихорадки или атипичного дерматита до 23 лет: количество старших детей в том же доме на момент, когда ребенку исполнилось одиннадцать. Чем больше старших детей окружало человека в детстве, тем меньше он был подвержен риску развития аллергических заболеваний в начале взрослой жизни.

Этот эффект проявлялся весьма отчетливо. Аллергия развивалась у 20% первенцев, однако если у ребенка было двое старших братьев и сестер, этот показатель составлял 12%. А при наличии четверых старших братьев и сестер аллергия развивалась только у 8% детей. У первенцев и четвертых детей этот показатель отличался в два с половиной раза. Стрэкан не считал, что этот феномен зависит от социально-экономических факторов — например, от того, что у людей с более низким уровнем доходов рождается больше детей или что какой-то аспект бедности защищает от астмы.

Стрэкан утверждал, что наиболее вероятным объяснением этой закономерности служит инфекция в раннем возрасте[197]. Наличие старших братьев и сестер повышает вероятность заражения простудой и другими инфекционными заболеваниями. Большие семьи живут в условиях, способствующих распространению инфекции. Гипотеза Стрэкана полностью объясняла недавнее повышение распространенности аллергических заболеваний в развитых странах. Он утверждал, что такие факторы, как относительно небольшой размер семьи в конце ХХ столетия, а также беспрецедентная чистота современного мира в целом, привели к снижению инфекционной нагрузки в детстве. Отсутствие серьезных испытаний, которым подвергалась бы иммунная система в раннем возрасте, делает людей более склонными к аллергическим заболеваниям, хотя до сих пор неясно, какие механизмы лежат в основе этого феномена.

Гипотеза Стрэкана предоставляла в распоряжение Мутиус и Мартинеса концептуальную схему для интерпретации их результатов. Связующим звеном была скученность населения.

Мартинес продолжал изучать детей в Тусоне, а Мутиус вернулась в Мюнхенский университет. Как и Стрэкан в свое время, она обратила внимание на то, что в Восточной Германии живут в гораздо большей тесноте, чем в Западной. Кроме того, в бывшей Германской Демократической Республике маленькие дети чаще посещали детские сады, пока их мамы работали (70% против 7,5% в Западной Германии). Если инфекция действительно усиливает иммунную защиту детей, как считал Стрэкан, то в Восточной Германии дети почти наверняка чаще сталкивались с инфекцией в раннем возрасте по сравнению с детьми из Западной Германии.

В определенном смысле Мутиус открыла окно в прошлое. Условия жизни в Восточной Германии приблизительно соответствовали условиям жизни в Германии и других странах Европы накануне Второй мировой войны. А распространенность аллергических заболеваний в современной Восточной Германии также напоминала ситуацию в Германии начала ХХ столетия, до наступления эпидемии аллергии. Восточные немцы остались в этой иммунологической среде, тогда как жители Западной Германии оказались в новой среде, более располагающей к аллергическим заболеваниям. Если бы Мутиус удалось определить, какой именно фактор был утрачен или появился в Западной Германии за десятилетия, прошедшие от раздела до воссоединения Германии, это позволило бы ей найти способ преодоления эпидемии аллергии.

В 2000 году группа Фернандо Мартинеса из Тусонского университета опубликовала результаты весьма серьезного исследования, свидетельствовавшие о том, что посещение детского сада в раннем возрасте защищает от аллергических заболеваний[198]. Исследователи наблюдали за более чем 1000 детей от рождения до тринадцати лет с учетом их социально-экономического положения, количества братьев и сестер, а также других факторов. В итоге они обнаружили, что посещение яслей в первые шесть месяцев жизни почти на три пятых сокращает вероятность развития бронхиальной астмы в более позднем возрасте. Скученные условия жизни в раннем детстве, предположительно способствующие распространению инфекции, определенно защищали от развития астмы. Так что же это за инфекция?

В поисках микроба, предотвращающего астму

В популярной прессе эту растущую совокупность наблюдений начали обозначать термином «гигиеническая гипотеза»: мы стали слишком чистыми, чтобы это было нам во благо. Ученые использовали для объяснения работы иммунной системы уже известную к тому времени модель качелей. Иммунная система демонстрирует два взаимоисключающих иммунных ответа. Первый иммунный ответ (обусловленный T-хелперами первого типа, или Th1) направлен на борьбу с микроорганизмами-захватчиками, такими как бактерии и вирусы. Другой ответ, вызванный Th2, борется с более крупными чужаками, например с гельминтами и вшами. Неправильно адресованный иммунный ответ Th2 (ошибочная атака на белок березовой пыльцы, кошачьей шерсти или моллюсков) приводит к развитию аллергических заболеваний. По мнению сторонников гигиенической гипотезы, современная санитарно-гигиеническая обстановка и недостаточная подверженность детей инфекционным заболеваниям привели к отсечению рычага стимуляции в виде иммунного ответа Th1. При отсутствии этого противовеса иммунный ответ клеток Th2 действует слишком усердно.

Возможно, вы обратили внимание на то, что это объяснение носит обратный характер по отношению к идеям, которые сформулировал Джоэл Уэйнсток в 90-х годах. В соответствии с его моделью воспалительные заболевания кишечника обусловлены чрезмерным иммунным ответом клеток Th1. Введите гельминтов, стимулируйте ответ Th2 — и это позволит снизить интенсивность ответа Th1. Позвольте мне объяснить это кажущееся противоречие: эпидемиология никогда не поддерживала модель, в которой иммунная функция представлена в виде качелей. Если иммунные ответы Т-хелперов Th1 и Th2 исключают друг друга, тогда аллергические и аутоиммунные заболевания должны развиваться в противовес друг другу, причем в разных группах населения. Однако в общем случае одни и те же группы людей (а во многих случаях одни и те же люди, как было со мной) подвержены повышенному риску и аутоиммунных, и аллергических заболеваний. Сегодня большинство ученых сходятся во мнении, что в предотвращении заболеваний обоих типов важнейшую роль играет третий рычаг иммунной системы — сдерживающий рычаг.

Однако мысль о том, что заражение тем или иным вирусом или бактерией может защитить от аллергии, была в каком-то смысле обнадеживающей. Это открывало перспективы для разработки вакцины против астмы, подобно тому как ученые создали вакцину от полиомиелита или кори. Как только будет обнаружен защитный микроорганизм, останется только ослабить его, чтобы он больше не был опасным, набрать вакцину в шприц, ввести ее — и все, вы излечились от аллергии.

Поначалу самым многообещающим кандидатом являлся вирус кори[199]. До тех пор пока в 1963 году не появилась вакцина от кори, этот вирус заражал почти всех. Однако результаты исследований были противоречивыми. Среди шести тысяч британских детей, родившихся в 1970 году, через два года после того, как вакцинация от кори стала доступной в Великобритании, естественное заражение корью и вакцинация от кори как будто защищали от аллергии, но это происходило только с теми детьми, у которых были старшие братья и сестры[200]. У первенцев, которые заражались вирусом кори или получали вакцину, эта защита исчезала или даже имела место регрессия.

Между тем данные о полумиллионе финнов говорили, что заражение корью немного повышает вероятность возникновения атопического дерматита[201]. А результаты исследования, проведенного в Шотландии с участием почти двух тысяч детей, свидетельствовали, что, хотя корь в какой-то степени защищает от астмы, в общем случае чем больше инфекционных заболеваний переносит человек, тем больше вероятность развития аллергии[202]. Это не был четкий сигнал, которого следовало бы ожидать, если бы корь действительно отвечала за наличие сильной обратной зависимости между аллергическими заболеваниями и жизнью в условиях скученности в раннем возрасте. Так чем же можно объяснить эту закономерность?

Преобладание орофекального способа передачи инфекции

Прорыв в этом деле произошел в Италии. Эпидемиолог Паоло Матрикарди проанализировал данные об аллергических заболеваниях среди более чем 1600 курсантов итальянских ВВС[203]. Он обнаружил, что у курсантов, зараженных вирусом гепатита А, риск возникновения аллергии в два раза ниже, чем у курсантов, которые никогда не сталкивались с этим вирусом. Вместо того чтобы фокусироваться на самом вирусе, Матрикарди сосредоточился на характере этого патогена. Гепатит А передается орофекальным способом: широкое распространение этой инфекции означает, что экскременты регулярно попадают в пищу и воду. Можно с уверенностью утверждать, что люди, живущие в таких условиях, изо дня в день поглощают и другие микробы. В целом заражение гепатитом А может указывать на присутствие других орофекальных инфекций или даже безобидных фекальных микробов.

Результаты дальнейшего исследования снова подчеркнули первостепенное значение воздействия орофекальной инфекции. В ходе этого исследования было установлено, что заражение ветрянкой, вирусом герпеса, свинкой, краснухой и корью, которые передаются воздушным путем, не защищает от аллергии[204]. Однако воздействие таких орофекальных инфекций, как Toxoplasma gondii (одноклеточный паразит, хозяевами которого являются кошки), вирус гепатита А, а также Helicobacter pylori (спиралевидный микроорганизм, обитающий в желудке), неизменно обеспечивало такую защиту. Заражение одним из этих возбудителей инфекции снижало вероятность развития аллергии почти на треть, а заражение двумя или более возбудителями — в два раза. В общей сложности у кадетов, контактировавших более чем с одним из этих паразитов, риск аллергии был в три раза ниже, чем у тех, кто не контактировал ни с одним из них.

Сохраняется ли такая взаимосвязь в других группах населения? Матрикарди проанализировал результаты обследования почти 34 000 американцев, проведенного во время Третьего национального исследования состояния здоровья и питания населения (National Health and Nutritional Examination Survey, NHANES) — периодического исследования, которое проводит Центр по контролю заболеваемости[205]. Если говорить в двух словах, он получил утвердительный ответ: T. gondii и гепатит А защищают от аллергии и в США. Более существенная временная глубина данных, полученных в ходе исследований NHANES, позволила еще лучше понять суть происходящего.

Итальянские курсанты были примерно одного возраста, однако американцы принадлежали к разным возрастным группам. Сопоставление данных о людях, родившихся с разницей в десятки лет, позволило сделать следующий вывод: хотя заражение вирусом гепатита А в современных условиях обеспечивает иммунную защиту, тем, кто родился до 1920 года, контакт с этим вирусом не давал никаких относительных преимуществ. У людей, родившихся в начале ХХ столетия, как инфицированных, так и не инфицированных гепатитом А, была одинаковая вероятность развития аллергии, составлявшая менее половины риска возникновения аллергии у родившихся в 60-х годах. В целом сенной лихорадкой страдали около 2,7% людей, родившихся на протяжении первых двух десятилетий ХХ века, тогда как у представителей поколения 60-х этот показатель составлял 8,5%. Однако среди людей, контактировавших с вирусом гепатита А, распространенность этого заболевания составляла 2% в любой период.

Подобно жителям Восточной Германии, американцы, подверженные воздействию вируса гепатита А, как будто обитали в другой иммунологической среде — среде, в которой жили все мы на рубеже XIX–XX столетий, безотносительно к нашим контактам с вирусом гепатита А. Однако впоследствии люди, инфицированные этим вирусом, остались в среде с низкой распространенностью аллергических заболеваний, а остальные американцы оказались в новой, более аллергической среде.

Почему дети фермеров не чихают?

В то время как Паоло Матрикарди изучал курсантов, а Эрика фон Мутиус ломала голову над различиями в распространенности аллергических заболеваний в Восточной и Западной Германии, у Шарлотт Браун-Фарландер под влиянием одного случайного разговора возникла мысль включить определенный пункт в опрос по теме астмы, который она проводила среди сельских детей в Швейцарии. По рекомендации местного врача, обратившего внимание на то, что дети крестьян, занимающихся выращиванием коров и свиней, редко страдают аллергией, Браун-Фарландер включила в свою анкету вопрос об участии в ведении сельского хозяйства. Это дополнение оказалось крайне важным.

Сельские дети, помогавшие родителям по хозяйству, страдали аллергией в три раза реже тех, кто не занимался сельским хозяйством; кроме того, чем больше эти дети работали на фермах, тем меньше они были склонны к развитию аллергических заболеваний[206]. Дети из семей, занимавшихся сельским хозяйством постоянно, оказывались аллергиками в два раза реже, чем дети из семей, фермерствовавших не столь интенсивно, а по сравнению с сельскими детьми, которые никогда не работали на ферме, вероятность развития аллергических заболеваний была у них в четыре раза ниже. Более чем через сто лет после того, как врач из Манчестера Чарльз Блэкли впервые обратил внимание на то, что крестьяне, постоянно контактирующие с пыльцой, никогда не болеют сенной лихорадкой, Браун-Фарландер снова открыла тот же феномен.

Эрика фон Мутиус подтвердила выводы в отношении Германии с помощью результатов исследования, охватившего более десяти тысяч детей из сельских районов Баварии[207]. Сенная лихорадка встречалась у детей фермеров в два раза реже, чем у детей из семей, не занимавшихся сельским хозяйством. Степень защиты зависела от частоты и продолжительности контактов с домашним скотом. Даже если дети регулярно работали с сельскохозяйственными животными, но не жили на фермах, это сокращало вероятность развития аллергии более чем наполовину. Этот эффект сохранялся даже с учетом семейной истории аллергических заболеваний. Возможно, ваши близкие родственники, живущие в городе, чихают так же, как и все остальные, но, если вы регулярно доите коров, у вас меньше вероятность развития сенной лихорадки и астмы. Другими словами, фермеры не были произвольно выбранной группой людей, генетически неуязвимых к аллергическим заболеваниям.

К 2002 году этот «фермерский эффект» был документально подтвержден в ходе многочисленных исследований, проведенных в разных странах, в частности в Финляндии, Дании, Австрии, Франции и Канаде[208]. Фермы, обеспечивающие защиту от аллергии, не относились к числу предприятий по массовому промышленному откорму скота, где рабочая среда сопряжена со своими факторами риска для здоровья. Как правило, это были небольшие семейные хозяйства[209]. Благодаря чему они обеспечивали защиту от аллергии? Совершенно очевидно, что в коровниках, свинарниках и конюшнях было множество микробов, огромное количество бактерий, обитающих в навозе, корме для животных и грязи. В начале нового тысячелетия исследователи отправились в разные районы Германии, Австрии и Швейцарии, чтобы количественно оценить подверженность воздействию микробов на фермах. Они собирали пыль из домов, кухонь и амбаров, пылесосили кровати и использовали специальные устройства для тестирования воздуха в хлевах.

В качестве маркера внешней бактериальной нагрузки ученые выбрали эндотоксин — вещество, которое бактерия с двумя клеточными стенками (а не одной) использует в своей внешней мембране. Важно то, что эндотоксин провоцирует сильный ответ со стороны иммунной системы млекопитающих. Как и следовало ожидать, в хлевах было полно эндотоксина, большая часть которого витала в воздухе и могла проникать в верхние отделы дыхательных путей. В домах фермеров было почти в четыре раза больше эндотоксина, чем в домах семей, не занимавшихся сельским хозяйством. В постельном белье фермеров этого вещества было в пять раз больше. Даже дети, которые постоянно контактировали с животными, но не жили на фермах, приносили микробов домой на одежде, на обуви и даже в волосах. И чем больше они контактировали с эндотоксином, тем меньше у них была вероятность развития аллергических заболеваний.

Чем раньше начинались контакты с животными, тем лучше. У детей, которые бывали с родителями в хлевах на протяжении первого года жизни, аллергия развивалась реже, чем у детей, начинавших работать на ферме в школьном возрасте[210]. Можно было предсказать вероятность развития аллергии у ребенка, измерив содержание эндотоксина в матраце его матери. У матерей, в кроватях которых было относительно много этого вещества, дети были гораздо менее подвержены аллергическим заболеваниям.

Существует два типа иммунной системы. Адаптивная иммунная система, которую задействуют вакцины, обучается на протяжении всей жизни человека. С другой стороны, врожденная иммунная система не нуждается ни в каких инструкциях. С момента рождения (и даже раньше) клетки врожденной иммунной системы способны распознавать паттерны бактерий, паразитов и вирусов. В процессе эволюции иммунная система этого типа уяснила, что некоторые аспекты микробного мира никогда не меняются, и навсегда сохранила эту информацию в наших генах.

Ученые обнаружили важную особенность врожденной иммунной системы детей фермеров. В крови фермеров оказалось в два раза больше белка CD14, который помогает распознавать эндотоксин[211], а микробных сенсоров, обозначаемых термином «толл-подобные рецепторы второго типа», в их крови было в три раза больше.

Подобно тому как мозг музыканта способен различать ноты и темпы, которых не слышит человек, не имеющий способностей к музыке, иммунная система фермеров как будто повышает их способность чувствовать мир микроорганизмов. Парадоксально то, что этот усовершенствованный механизм восприятия микробов не усиливает воспалительный ответ — и даже наоборот[212]. Шарлотт Браун-Фарландер смешала эндотоксины с иммунными клетками, полученными у детей фермеров, и сравнила этот ответ с иммунным ответом детей из того же региона, семьи которых не занимались сельским хозяйством. В итоге она обнаружила, что иммунные клетки фермеров демонстрируют менее энергичный иммунный ответ. Им была свойственна толерантность по отношению к тому, что провоцировало их соседей, не занимающихся сельским хозяйством. Создавалось впечатление, что постоянные контакты с микробами обучили этих людей своего рода иммунной безмятежности, что, в свою очередь, снизило вероятность развития аллергических заболеваний.

Гигиеническая гипотеза тяготеет к коровнику

«Фермерский эффект» позволил сформулировать общие теоретические основы гигиенической гипотезы. Подверженность воздействию безвредных микробов лучше объясняла усиление иммунной защиты в детских садах, в Восточной Германии, в домах с домашними животными, в случае распространения патогенов орофекальным путем и при наличии старших братьев и сестер, чем такое объяснение, как инфекции. (Эрика фон Мутиус подтвердила, что распространенность гепатита А и Toxoplasma gondii среди фермеров не превышает распространенность этих инфекций среди людей, не занимающихся сельским хозяйством.) По всей вероятности, именно изобилие микробов, сосуществующих в инфекционной среде (а также в детских садах, в домах с собаками и в больших семьях), изменило риск развития аллергических заболеваний, а не детские инфекции, как предполагал в свое время Дэвид Стрэкан.

Проблема заключалась в эволюционных нормах. Эволюция человека проходила в условиях, которые напоминали скорее покрытый плесенью, заполненный сеном, усыпанный навозом сарай, чем чистую современную квартиру в Мюнхене или Цюрихе. Может быть, иммунная система была рассчитана на такое изобилие микробов? «Наша иммунная система не развивается спонтанно, — сказал мне Фернандо Мартинес. — Спонтанно развивающихся систем не существует».

Со стороны может показаться, что бедные районы американских городов, где по непонятным причинам широко распространены астмы и аллергии, полностью опровергают результаты этих исследований. В Нью-Йорке районы, в которых распространенность детской астмы составляет 7% (например, Верхний Ист-Сайд), находятся всего в нескольких кварталах от районов, в которых этот показатель составляет 19% (Восточный Гарлем). Обитатели таких районов живут в относительно антисанитарных условиях и часто контактируют с грызунами и тараканами. Тем не менее, несмотря на эту «грязную» среду обитания, у афроамериканцев и латиноамериканцев риск развития астмы более высок, чем у всех остальных граждан США.

В начале нового тысячелетия исследователь Колумбийского университета Мэтью Перзановски поставил перед собой задачу опровергнуть гигиеническую гипотезу на примере Нью-Йорка. Но даже здесь, если сравнивать сопоставимые показатели (то есть выполнять сравнение с учетом этнической принадлежности и социально-экономического положения), было обнаружено, что у детей, выросших в домах с более высоким содержанием эндотоксина, немного ниже риск развития атопического дерматита, а старшие братья и сестры усиливают иммунную защиту младших[213].

«Возможно, здесь я потерпел неудачу как ученый, — говорит Перзановски. — Но мы продолжаем получать данные, в какой-то мере подкрепляющие гигиеническую гипотезу».

Однако была еще одна проблема. На протяжении десятков лет избегание контактов с аллергенами (уничтожение амброзии, травля тараканов, использование матрасов, в которых не заводятся клещи, отказ от потребления орехов) было краеугольным камнем лечения и предотвращения аллергических заболеваний. Безусловно, страдающие аллергией действительно должны избегать того, что провоцирует развитие этого заболевания. Тем не менее дети фермеров в Германии, Австрии и Швейцарии вдыхали в пять раз больше пылевых клещей по сравнению с другими сельскими жителями, но у них гораздо реже возникала аллергия на этих клещей. То же самое происходило и в случае пыльцы. У фермеров, вдыхающих на порядок больше травяной пыльцы, гораздо более низкая аллергическая чувствительность к ней.

Ссылаясь на фермеров, которые часто контактируют с пыльцой и пылевыми клещами, но не страдают при этом аллергией, Браун-Фарландер и другие ученые предположили, что аллергические заболевания развиваются не под влиянием чрезмерного воздействия аллергенов, а в результате ограниченного воздействия микробов. Среда обитания, способствующая развитию аллергии, была лишена микробов, а не переполнена пылевыми клещами и пыльцой. В действительности некоторые интервенционные исследования продемонстрировали, что избегание контактов с аллергенами не предотвращает развитие астмы или аллергии, а в некоторых случаях даже повышает риск аллергической сенсибилизации.

Эта проблема была четко сформулирована в ходе исследования, проведенного в Колорадо[214]. Исследователь Эндрю Лью обнаружил, что кондиционирование воздуха более чем в два раза сокращает содержание эндотоксина в квартирах, расположенных в Денвере и пригородных районах. С другой стороны, отсутствие в доме домашних животных не гарантировало, что в него не проникнет собачья и кошачья перхоть. Итог: дома, в которых нет домашних питомцев, содержат перхоть животных в количестве, которого достаточно для повышения чувствительности детей к этому аллергену, однако в этих домах недостаточно микробов для того, чтобы предотвратить развитие аллергии. В этом и заключается суть опасной ситуации, сложившейся в XXI столетии: аллергенов по-прежнему много, но организмы, которые помогли бы справиться с ними, исчезли.

Как вы помните, эта мысль перекликается с идеей, сформулированной в пятой главе: аллергия появляется в случае, когда мы сталкиваемся с белками, напоминающими белки гельминтов, а не с самими гельминтами. Речь идет о разных организмах (в предыдущих главах это были гельминты, а здесь микробы), а некоторые иммунологические детали отличаются, но общий вывод один и тот же в обоих случаях: внешние стимулы помогают нам учиться толерантности. Без этого иммунная система погружается в дисфункциональное состояние.

Если мы действительно хотим предотвратить аллергию, особое внимание к аллергенам кажется не вполне обоснованным. Да, если у вас аллергия на пылевых клещей, вы должны избегать их. Однако если вы хотите полностью исключить аллергическую сенсибилизацию, вам необходимо вмешательство на более высоком уровне. Забудьте о белках. Последний удар в предотвращении аллергии состоит в том, чтобы научить иммунную систему толерантности с самого детства.

Воспроизведение природы в лаборатории

Затем последовал целый ряд экспериментов с животными, каждый из которых прибавлял ту или иную деталь к главному наблюдению, вывод из которого гласил, что микробы предотвращают аллергию. Ученые обнаружили, что у крысы, которая сначала была подвергнута воздействию эндотоксина, а затем съела яичный белок, аллергия не появилась. Но если крыса сначала съедала яичный белок, а затем ей вводили эндотоксин, аллергическое воспаление усиливалось. Это можно интерпретировать так: контакты с бактериями в ранний период жизни играют важную роль. Напротив, если вы уже страдаете сенной лихорадкой, работа скотоводом вряд ли ее вылечит. На самом деле изобилующая микробами среда может ухудшить ситуацию.

Выбор времени не менее важен[215]. Эндотоксин мог обратить появившуюся у крыс аллергию вспять только в случае, если его вводили им на протяжении четырех дней после контакта с аллергеном. Однако если эндотоксин вводили крысе по прошествии четырех дней, аллергия усиливалась. Это означает, что, если вы пройдете по полю амброзии, у вас будет ограниченное окно возможностей, чтобы погасить надвигающуюся аллергическую сенсибилизацию. Не упустите эту возможность.

Работа иммунолога из Калифорнийского университета в Сан-Диего Энтони Хорнера подчеркнула важность хронического характера контактов с аллергенами. В случае введения мышам большой разовой дозы аллергена с экстрактом домашней пыли (смеси микробов и других продуктов разложения, которые он собирал в домах по всему Сан-Диего) у них могла возникнуть сильная аллергия[216]. Однако, когда эту дозу разделили на семь более мелких доз и вводили их мышам на протяжении недели, после этого у них не только не развилась аллергия, но и сформировалась устойчивость к аллергической сенсибилизации. Когда Хорнер снова давал мышам это зелье, они сопротивлялись сенсибилизации. Это можно интерпретировать следующим образом: фоновый шум (определенный уровень базальной иммунной стимуляции) играет важнейшую роль в предотвращении закрепления аллергических заболеваний.

Ученый Мэри Тьюлик испытала эндотоксин на крохотных фрагментах ткани, взятой из гайморовой полости детей, страдающих аллергией[217]. (Эти дети были прооперированы по другим причинам.) Воздействие одной только пыльцы амброзии провоцировало типичную аллергическую реакцию. Однако в сочетании с эндотоксином эта пыльца вызывала иммунный ответ, направленный на защиту от аллергии, в частности увеличивала выработку противовоспалительных цитокинов IL-10 в четыре раза по сравнению с введением одного только аллергена. После контакта с бактериальными продуктами иммунные клетки детей менялись: в них появлялись микробные сенсоры, подобные тем, которые были обнаружены у фермеров. Однако клетки взрослых не были такими пластичными; они не менялись под воздействием эндотоксина. Вывод: контакты с микробами в ранний период жизни играют крайне важную роль. К сожалению, иммунная система взрослых полностью сформирована.

Это исследование было направлено на то, чтобы найти ответ на единственный вопрос: как создать лекарство из бактерий? Как поместить европейский коровник в бутылку? Исследователь из Стэнфордского университета Дейл Уметсу вылечил собак от аллергии на арахис посредством инъекций белка арахиса и убитых нагреванием бактерий[218]. По всей видимости, бактерии в сочетании с белками научили иммунную систему реагировать иначе.

Другие исследователи проводили эксперименты с веществом, которое обозначается сокращенно как «CpG-олиго» (полное его название — cytosine guanine phosphodiester oligodeoxynucleotides — «цитозин гуанин фосфодиэфир олигодезоксинуклеотид»). Иммунная система распознавала CpG-олиго как ДНК бактерий и реагировала соответственно. У страдающих астмой макак-резусов, которые периодически вдыхали CpG-олиго на протяжении тридцати трех недель, выработка слизи в легких сократилась вдвое, а уровень белых кровяных клеток, способствующих развитию аллергии, снизился. Их бронхиальные мембраны стали более тонкими и менее воспаленными.

Ученые из Манитобского университета в Виннипеге перешли к слепым плацебо-контролируемым исследованиям. Участники этих исследований получали инъекции белка пыльцы амброзии в сочетании с участками разрушенной бактериальной ДНК[219]. Их иммунный ответ на эту пыльцу немного изменился, но во время первого сезона цветения амброзии они по-прежнему страдали аллергией. Участники эксперимента продемонстрировали реальные, хотя и незначительные, улучшения только во время второго сезона сенной лихорадки. Второе двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Университете Джонса Хопкинса, также продемонстрировало небольшое улучшение в виде снижения симптомов сенной лихорадки у двадцати пяти страдающих аллергией взрослых, которые на протяжении шести недель получали по шесть инъекций смеси из CpG и пыльцы амброзии еженедельно[220].

Однако третье исследование с участием сорока больных астмой не привело к серьезным улучшениям[221]. Может быть, дозы были слишком маленькими? В этом канадском исследовании использовалась сороковая часть той дозы, которую вводили грызунам, что вполне понятно: никто не хотел случайно вызвать воспалительное заболевание другого типа. Еще одним фактором, который мог повлиять на результаты исследования, был возраст: иммунная система наиболее пластична в детстве, а участники исследования были взрослыми людьми. Возможно, свою роль сыграл уровень сложности. Что, если иммунная система требует не одного, а нескольких типов стимуляции?

Вопросы такого типа поднимали более глубокую, эпистемологическую проблему. Научный метод, который оказался весьма полезным в борьбе с инфекционными заболеваниями, по определению был редукционистским. Микробная теория основана на предположении о том, что определенные микробы вызывают определенные болезни. Ученые неизменно пытались выделить один продукт, воспроизвести один и тот же результат во всех экспериментах, а затем на основании этих исследований создать лекарственный препарат. Однако мы эволюционировали в окружении непостижимого разнообразия микроорганизмов, а не одного и даже не десяти их видов. В распоряжении иммунной системы есть целый комплекс инструментов для коммуникации с микробами. Что, если необходимо одновременное воздействие множества стимулов на эти сенсоры? Разве может любая из упомянутых выше очищенных субстанций имитировать такой опыт? «Редукционистский подход потерпит неудачу в этой области, — говорит Энтони Хорнер, который использовал смесь микробов в ходе своего эксперимента. — Дело в том, что существует слишком много вещей, с которыми мы контактируем».

Назад к земле: грязь, почва и вода

Грэм Рук пристально смотрит на меня поверх квадратных очков в серебристой оправе, которые как будто навсегда закреплены на кончике его носа. Я приехал к Руку в Университетский колледж Лондона в конце мая, за несколько месяцев до того, как он уйдет на пенсию и отправится жить на юг Франции. На экране ноутбука мелькают фотографии дома, в котором Рук собирается жить: здание из тесаного камня, залитое солнечным светом и окруженное зеленью.

Рук был своего рода крестным отцом гигиенической гипотезы. Он с самого начала выступал в поддержку идей, которые стали с тех пор краеугольным камнем в этой области. В конце 90-х Рук настаивал на ошибочности господствовавшей в то время модели иммунитета: два типа иммунного ответа отвечают за преследование микробов и борьбу с паразитами, осуществляя перекрестное регулирование друг друга. Он считал, что ключевую роль играет третий миротворческий инструмент, предотвращающий как аутоиммунные, так и аллергические заболевания, — точка зрения, которая стала с тех пор общепринятой. Сетуя по поводу разделения медицины на отдельные области, Рук призывал к взаимному обогащению этих областей. Он утверждал, что ученым, изучающим аллергию, необходимо общаться с учеными, исследующими аутоиммунные заболевания, и все они должны советоваться с учеными, занимающимися эволюцией человека.

Рук считал, что акцент на слове «гигиенический» вводит в заблуждение, поэтому придумал новое название для гигиенической гипотезы — «гипотеза старых друзей». Он утверждает, что основные инфекции не помогают иммунной системе. Возможно, острое воспаление даже усугубляет ситуацию. Критериям «старых друзей» отвечает группа весьма специфических организмов, которые сопровождают нас со времен палеолита. К этой группе принадлежат гельминты, а также микробы, подобные тем, которые обитают в коровниках, лактобациллы и наши собственные фекальные бактерии. Однако в эту группу не входят вирус кори и вирус обычной простуды. С эволюционной точки зрения они появились гораздо позже, после одомашнивания животных и после того, как люди начали объединяться в группы, численность которых позволяла переносить заболевания, вызванные этими вирусами. У вирусов кори и обычной простуды нет сформировавшихся в процессе эволюции связей с иммунной системой человека.

Рук на протяжении нескольких десятилетий изучал одну группу «старых друзей» — микобактерии. Существует два знаменитых члена семейства микобактерий: палочка Коха (M. tuberculosis), вызывающая туберкулез, и палочка Хансена (M. leprae), пожирающая плоть проказа. Рук считает, что M. tuberculosis защищает от аллергических заболеваний — не активная форма туберкулеза, а латентная инфекция, присутствующая в организме девяти из десяти человек, столкнувшихся с этим бактериальным паразитом. Исследования, проведенные в Японии, Эстонии, Южной Африке и других странах, подкрепляют эту идею[222]. Дети, у которых тест на латентный туберкулез дает положительный результат, меньше подвержены риску развития аллергии и астмы.

Однако Рука гораздо больше интересуют непаразитические микобактерии и их роль в обучении иммунной системы человека. Такие микобактерии называют сапрофитами, и до наступления эпохи дорог с твердым покрытием и очищенной воды мы поглощали их с каждым глотком воды, съедали с каждым куском фрукта и вдыхали с каждой порцией загрязненного воздуха. В ходе эволюции эти бактерии, живущие за счет разложения органического материала, покрывали нас и внутри, и снаружи. Рук называет их псевдокомменсалами: они не обитают в теле человека постоянно, но по причине их непрерывного перемещения по желудочно-кишечному тракту и неизменного присутствия на поверхности слизистых оболочек иммунная система обращается с ними как с резидентами. Что это означает? На каком-то уровне мы демонстрируем толерантность по отношению к сапрофитам, в противном случае мы уже давно исчезли бы в пламени воспаления. По мнению Рука, природные сапрофиты сыграли важнейшую роль в обучении иммунной системы такой толерантности.

Повсеместное распространение таких бактерий в грязном, переполненном экскрементами мире прошлого и их потенциальная важность для функционирования нашей иммунной системы — эти факторы попали в поле зрения Рука окольным путем. Со времен создания вакцины БЦЖ от туберкулеза ученые пытаются понять, почему она защищает одних людей, но не защищает других. В таких странах Африки, как Малави, вакцинация БЦЖ почти не принесла пользы. С другой стороны, в Великобритании такая вакцинация сократила вероятность заражения туберкулезом на 80%.

Пытаясь объяснить эти противоречия, ученые обратили внимание на сапрофиты Рука — обитающие в окружающей среде бактерии, которые с точки зрения иммунной системы похожи на бактерию, содержащуюся в вакцине[223]. В тех местах, где люди пили неочищенную воду и жили в домах с земляными полами, имели место постоянные контакты с непаразитическими микобактериями. Ученые поняли, что контакты с этими микроорганизмами либо служат своего рода природной вакциной, порой усиливая иммунитет к туберкулезу, либо (что менее желательно) выступают в качестве толерогенной иммунотерапии. Длительные контакты убеждали иммунную систему в необходимости развития толерантности к БЦЖ — толерантности, которая аннулировала защитный эффект этой вакцины.

В начале 70-х годов наставник и соавтор Рука микробиолог Джон Стэнфорд и его жена Синтия отправились в Уганду, где вакцинация БЦЖ была особенно эффективной. Стэнфорд считал, что, если бы ему удалось найти в этой стране бактерию, которая повысила бы эффективность вакцины, он мог бы разработать вторичную вакцину. На берегах озера Кьога, в среде, которую Рук называет «грязью бегемотов», Стэнфорд выделил непаразитическую бактерию M. vaccae[224].

Вернувшись в Великобританию, Стэнфорды испытали эту бактерию на себе, чтобы доказать ее безопасность. В итоге произошло нечто странное. Синтия страдала весьма болезненным аутоиммунным заболеванием — синдромом Рейно, при котором кровь не поступает к пальцам рук и ног. Тем не менее, когда были сделаны первые инъекции, следующей же зимой симптомы этой болезни исчезли. Создавалось впечатление, что бактерия M. vaccae устранила нарушение иммунной системы, лежавшее в основе синдрома Рейно. А если эта бактерия купировала аутоиммунную реакцию, какие еще нарушения иммунной системы она может устранить? Оказалось, что инъекции M. vaccae вылечили астму дочери Стэнфордов. Врачи, испытавшие M. vaccae на больных туберкулезом в Индии, обратили внимание на то, что у некоторых пациентов прошел псориаз — аутоиммунное заболевание, сопровождающееся шелушением кожи.

Рук и Стэнфорд создали компанию для официальной разработки «вакцины из грязи». Они считали, что иммунотерапия с применением M. vaccae разбудит ленивую иммунную систему и устранит постоянные сбои в ее функционировании. Однако, когда первое испытание на людях, больных раком, не принесло никакой пользы, этот проект развалился. (Более подробную информацию об этом подходе к лечению рака можно найти в главе 12.) Результаты клинических исследований аллергических заболеваний в конечном счете также оказались неубедительными. После получения обнадеживающих первоначальных результатов более крупное двойное слепое исследование с участием детей, страдающих атопическим дерматитом, не показало никаких различий между группами, получавшими плацебо и вакцину: в обеих группах симптомы улучшились на 50%[225]. Еще одно рандомизированное плацебо-контролируемое исследование астмы не показало никаких улучшений — во всяком случае, поначалу. Однако результаты выполненного впоследствии повторного анализа свидетельствовали, что после внесения поправок на различия между пациентами у тех участников исследования, которые получили большие дозы M. vaccae, произошли существенные улучшения. Примерно так же можно сформулировать итог испытаний на людях, которые проводил Рук: были получены противоречивые результаты, которые после повторного рассмотрения выглядели обнадеживающими.

«Мы оказались совершенно некомпетентными, когда дело дошло до разработки клинических испытаний», — сказал мне Рук. Сейчас он, будучи крайне самокритичным, избегает испытаний на людях. Тем не менее Рук добился определенных успехов в изучении воздействия M. vaccae на животных. В ходе этих испытаний, которые было гораздо легче контролировать, он обнаружил, что эта бактерия активирует регулирующий рычаг иммунной системы, как и следовало ожидать от организмов, по отношению к которым необходимо проявлять толерантность. У мышей, получивших M. vaccae, было больше регуляторных Т-клеток, а также цитокинов IL-10 и белка, известного как «трансформирующий фактор роста бета, TGF-бета», — сигнальных молекул иммунной системы, которые защищают от аллергических заболеваний[226]. Когда Рук вводил регуляторные Т-клетки мышей, получивших дозу M. vaccae, мышам, которые ее не получали, реципиенты становились более устойчивыми к аллергии. Важно то, что пероральное введение препарата защищает от аллергии так же, как и инъекции. Введение иммунологического препарата непосредственно в кишечник оказывает системное воздействие. При этом результаты исследований, проведенных в разных странах (в том числе во Вьетнаме и в Эфиопии), подтвердили, что люди, которые пьют неочищенную воду из поверхностных водных источников (воду, предположительно изобилующую сапрофитами), меньше подвержены аллергическим заболеваниям[227].

Рук формулирует свои рассуждения в виде отточенных изречений: «Коэволюция приводит к взаимной зависимости» или «Эволюция превращает неизбежное в необходимость». Он имеет в виду, что, если человек не может избежать того или иного аспекта окружающей среды, он приспосабливается к нему. Со временем человек включает этот неизбежный аспект в свое повседневное функционирование. После этого данный аспект становится неотъемлемой частью жизни человека. «Совершенно очевидно, что вы записываете в свой геном факторы, присутствующие в вашей среде обитания, — говорит Рук. — И становитесь зависимыми от этих факторов».

Рук иллюстрирует этот принцип на примере приматов и витамина С. Витамин С настолько важен для клеточных процессов (помимо других функций, он выступает в качестве мощного антиоксиданта, необходимого для поддержания работы клеток), что большинство животных вырабатывают его сами. Недостаток витамина С приводит к рыхлости и кровоточивости десен, а также к появлению незаживающих ран. Следует отметить, что приматы и морские свинки не вырабатывают свой витамин С. Что же с ними произошло?

По мнению Рука, на определенном этапе нашего эволюционного прошлого, когда мы уже насытились богатой витамином С пищей, перестали функционировать гены, вырабатывающие этот витамин. Однако в той среде обитания эти гены в любом случае были избыточными, поэтому потеря способности вырабатывать витамин С не повлекла за собой негативных последствий. В тот период семейство приматов возложило задачу по производству витамина С на растения. В итоге возникла новая зависимость.

А теперь давайте перенесем эту модель на работу иммунной системы. Контакты с другими организмами (скажем, с сапрофитами) развивают регуляторные цепи иммунной системы. В процессе эволюции способность регулировать работу иммунной системы снижается или исчезает. Тем не менее потеря этой способности не влечет за собой никаких непосредственных издержек. Сапрофиты встречаются повсюду, и контакты с ними неизбежны. Однако при этом вы возложили задачу иммунорегуляции на микробов. Теперь вы зависимы от них.

Говоря об иммунной системе, Рук обращает особое внимание на неизбежность избыточности. Мы не должны поручать выполнение всей работы по обучению толерантности только одному организму. «С эволюционной точки зрения это было бы крайне неразумно, не так ли? — говорит он, перекинув ноги через подлокотник кресла. — Вы же не хотите попасть в зависимость от одного микроорганизма, которого однажды может убить какой-нибудь специфический вирус или что-то в этом роде, совершенно неожиданно оставив людей без всякой иммунорегуляции».

Тем не менее именно это произошло в прошлом столетии, причем речь идет не об устранении одного ключевого организма, а об уничтожении целой совокупности жизненно важных организмов.

Карельский вопрос

На протяжении столетий финнам приходилось искать свой путь в условиях конфликта интересов между двумя геополитическими силами: расположенным на западе Королевством Швеция, которое сотни лет управляло большей частью Балтийского пояса, и раскинувшейся на востоке Советской Россией, под контролем которой находилась охватывающая целый континент территория, простирающаяся от Тихого океана до Балтийского моря.

На протяжении сотен лет страна, известная сейчас как Финляндия (в прошлом ее называли Великое княжество Финляндское), поочередно попадала то под контроль Швеции, то под контроль России. А начиная со Второй мировой войны часть исторически финской территории осталась на стороне Советского Союза, а после его распада — на стороне России. Этот регион, ограниченный с запада Финским заливом и испещренный большими пресноводными озерами и реками, называют Карелией.

В финских политических кругах это положение вещей обозначают термином «карельский вопрос». Карелы в лингвистическом, культурном и генетическом плане близки к финнам. Вопрос состоит в следующем: когда российская Карелия, в которой сейчас живет много этнических русских, воссоединится со своей финской половиной и произойдет ли это вообще?

Однако с точки зрения ученых, проявляющих интерес к гигиенической гипотезе, в этом регионе сложилась ситуация, которую можно было бы обозначить как «карельский ответ».

Обстоятельства сложились так, что постоянное перемещение границы (когда один и тот же народ снова и снова делили на части) подготовило почву для эксперимента, представляющего огромный интерес для эпидемиологов: две генетически сходные группы населения живут в разных условиях, зачастую в полутора сотнях километров друг от друга. Обе группы обитают на одной широте; обе коротают нескончаемые зимние ночи и наслаждаются бесконечными летними днями. Тем не менее в этих двух Карелиях совершенно разные показатели распространенности аллергических и аутоиммунных заболеваний.

По каким-то загадочным причинам в Финляндии имеет место один из самых высоких уровней распространенности аутоиммунных заболеваний, а по распространенности диабета первого типа эта страна занимает первое место (Сардиния находится на втором). Финны страдают аллергией и астмой в такой же степени, как и жители любой другой промышленно развитой страны. В то же время у российской Карелии по обоим пунктам гораздо более низкие показатели — настолько низкие, что финским ученым приходится возвращаться к бедной, в основном аграрной, Финляндии 40-х годов, чтобы найти хотя бы отдаленно сопоставимые статистические данные[228].

Несмотря на идентичные наборы вариантов генов, повышающих риск аутоиммунных заболеваний, диабет первого типа отмечается среди жителей российской Карелии в шесть раз реже, чем среди финских карелов. Целиакия также встречается с российской стороны сравнительно редко. Хотя российские карелы потребляют столько же пшеницы (которую часто обвиняют в том, что она вызывает целиакию), они страдают этим заболеванием в пять раз реже, чем финские карелы, — в одном из 535 случаев по сравнению с одним из 107 случаев в Финляндии.

Одной из причин иммуноопосредованных заболеваний, от астмы до рака, принято считать дефицит витамина D. Тем не менее обе группы карелов обитают на одной и той же широте, с 62-го по 66-й градус северной широты (для сравнения: Анкоридж (Аляска) находится на 61-м градусе). Кроме того, финские ученые подтвердили, что в крови финнов и русских одинаковое содержание витамина D[229]. В обоих регионах одинаковый уровень загрязнения окружающей среды, причем не очень высокий. А уровень урбанизации, который часто служит в качестве предиктора аллергических и других иммуноопосредованных заболеваний, на самом деле выше в российской Карелии, жители которой в меньшей степени подвержены аллергии.

Финские ученые случайно открыли для себя эту «живую лабораторию» в 90-х годах. На протяжении большей части десятилетия они проводили исследования по теме хронических заболеваний в обеих Карелиях. Именно тогда ученые обратили внимание на то, что в Финляндии распространенность сенной лихорадки в четыре раза выше, а распространенность астмы в два с половиной раза выше, чем в России[230].

Финские ученые сразу же приступили к количественной оценке различий между финской и российской Карелиями. Самым очевидным различием был уровень благосостояния. Пересекая границу, ученые перемещались из самого богатого региона Европы в один из самых бедных. ВВП снижался при этом в семь раз. Финляндия могла похвастать таким же показателем ВВП на душу населения, как Швеция, Япония и Германия. В этой стране находились штаб-квартиры известных во всем мире корпораций, например Nokia. Кроме того, у Финляндии была репутация страны с эффективной экономикой, низким уровнем коррупции и высоким качеством жизни.

Российская же Карелия напоминала Финляндию накануне Второй мировой войны. Люди жили в тесноте. Многие семьи держали коров и кур. Такие большие различия в уровне материального благосостояния соответствовали значительному разрыву в инфекционной нагрузке. Российские карелы были носителями множества возбудителей инфекции, которые с каждым очередным поколением все реже встречались в Финляндии[231]. Каждый пятый ребенок в российской Карелии был носителем Toxoplasma gondii; у девяти из десяти детей был Helicobacter pylori, а восемь из десяти детей рано или поздно заражались гепатитом А.

Для сравнения: T. gondii был у каждого четырнадцатого финского ребенка, у каждого четвертого был H. pylori, а у каждого десятого были антитела к вирусу гепатита А. В российской Карелии ребенок, чья иммунная система не боролась бы минимум с одним возбудителем инфекции, передающимся орофекальным путем, был редкостью. В финской Карелии такой ребенок был нормой.

Когда ученый из Университета Хельсинки Лина фон Герцен соотнесла данные о распространенности аллергии с этими возбудителями инфекции, оказалось, что в совокупности они объясняют почти половину различий между двумя Карелиями по таким заболеваниям, как аллергия и астма. На одну только бактерию H. pylori, которую обычно упоминают в связи с язвами и раком, приходилась наибольшая доля относительной защиты. (Более подробно H. pylori рассматривается в главе 8.) Что же объясняло остальное? Неинфекционные микробы.

Начальные школы российской Карелии брали питьевую воду из озера Ладога (самого большого озера в Европе) или из множества рек, расположенных в этом регионе, подвергая ее минимальной очистке. Однако на финской стороне питьевая вода поступала из муниципальных источников водоснабжения, в которых воду подвергали алкализации, убивающей всех микробов посредством изменения кислотности, а также обрабатывали ультрафиолетовым излучением.

В итоге российская питьевая вода содержала в девять раз больше живых микробов, чем финская[232]. А количество микробов, которые поглощал ребенок, было обратно пропорциональным его подверженности аллергической сенсибилизации. Четыре из десяти финских детей были чувствительны к пыльце деревьев, тогда как среди российских детей такая чувствительность встречалась у одного (точнее, у 0,8) из десяти детей, — пятикратная разница. В целом чувствительность к каким-либо аллергенам была свойственна половине всех финнов и только шестой части российских карелов.

Даже в пределах российской Карелии существовала корреляция между аллергической сенсибилизацией и количеством микробов в питьевой воде. Чем больше микробов поглощал тот или иной ребенок вместе с водой в школе, тем ниже была вероятность развития у него аллергии. Любое количество микробов, превышающее миллион клеток на миллилитр (примерно пятая часть чайной ложки), сокращало вероятность развития аллергии на две трети по сравнению с меньшим количеством.

Что это были за микробы? К их числу относились бактерии группы кишечной палочки — признак попадания неочищенных сточных вод в систему водоснабжения. Однако не эти микроорганизмы определяли основное различие между финской и российской питьевой водой. В российской воде было гораздо больше сапрофитов, подобных тем, о защитных свойствах которых говорил Грэм Рук, — бактерий, обитающих в воде и в почве. В российской Карелии вода, которая стекала из северных лесов, болот и сельскохозяйственных угодий, содержала в 40 раз больше бактериальных продуктов, чем финская вода. С каждым глотком воды российские дети получали иммуностимулятор в количестве, в 40 раз превышающем то, что получали финские дети. А прием этого природного пробиотика начинался в самом начале жизни, с первым глотком воды.

Качество и количество микробов в домах по обе стороны границы также существенно отличалось. В целом в домах российских карелов было гораздо больше микробов. Однако среда обитания в российских домах отличалась именно типом обитавших там микробов — там преобладали микробы, связанные с животными и почвой. В Финляндии господствовали микробы, связанные с растениями и человеком. Поразительно то, что в финских домах разнообразие микробов было относительно низким. Многих микробов, успешно развивавшихся в России, в Финляндии просто не было. В общем, российские карелы каждый день сталкивались с большим количеством и более широким разнообразием микробов, чем финны, причем большая часть этих микробов поступала от животных и из почвы.

С учетом всех этих явных различий ученые поставили себе задачу подтвердить тот факт, что разнообразная микробиота защищает от аллергии повсюду. Они провели сравнительное исследование в одной только Финляндии. В финских домах ни один фактор (включая курение, наличие аллергии у родителей, присутствие собаки или кошки) не объяснял защиту от аллергии, кроме одного: у детей, вдыхавших домашнюю пыль с большим разнообразием микробов, риск развития аллергии был в четыре раза ниже по сравнению с детьми, контактировавшими с пылью, содержащей меньшее разнообразие микробов[233]. Само разнообразие представляло собой иммунологическую ценность.

Во всем этом был еще один важный момент. В Финляндии амбарная пыль содержала в сотни раз больше бактериальных клеток на один нанограмм, чем городская пыль. Городская пыль была относительно мертвой: она содержала совсем немного живых клеток, окруженных продуктами распада микробов, адаптировавшихся к человеку. Чтобы измерить, насколько отличается воздействие этих двух типов пыли на иммунную систему, ученые нанесли эту пыль на мышей[234]. Мыши, получившие амбарную пыль, продемонстрировали иммунный ответ, направленный на защиту от аллергии, однако грызуны, которых обработали городской пылью, выдали аллергическую реакцию. Другими словами, ученые обнаружили не только тот факт, что российские микробы предотвращают аллергию, но и то, что скудная микробная среда обитания в обычном современном финском доме в значительной мере способствует развитию аллергических заболеваний.

Все признаки указывают на важность микробного разнообразия

К концу 2000-х ученые с возросшей уверенностью могли сказать, какие именно фермы защищают от аллергии и в какой степени: проведение большого количества времени в загонах для скота снижало вероятность развития аллергии на 29%; заготовка сена в два раза снижала вероятность астмы, так же как и силосование (метод ферментации корма для животных); у фермеров, разводивших свиней, вероятность развития астмы была на 57% ниже, чем у людей, не занимавшихся сельским хозяйством, а употребление непастеризованного молока неизменно обеспечивало защиту, хотя никто не знал точно, что именно служит тому причиной — большое количество микробов, высокое содержание полезных для здоровья жирных кислот в молоке дойных коров травяного откорма или любой другой фактор[235].

Тем временем микробиологи анализировали состав амбарной пыли, которая неизменно обеспечивала защиту от аллергии[236]. В этой пыли преобладало несколько бактерий, к числу которых относилась бактерия Acinetobacter lwoffii. Возбуждение иммунных клеток человека посредством этой бактерии лишало их способности проявлять аллергическую реакцию. Посредством экстраполяции можно сделать вывод: если бы в начале жизни вы вдыхали эти бактерии во время заготовки сена или дойки коров, сенсибилизация к пылевым клещам или другим аллергенам у вас просто не произошла бы.

Безусловно, ни от кого не ускользнул тот факт, что в коровниках есть много других веществ, помимо микробов, а именно само сено. Около 13% амбарной пыли состоит из растительного волокна арабиногалактан[237]. Ученые обнаружили, что многие растительные волокна вступают в прямое взаимодействие с иммунной системой, во многих случаях активируя те же рецепторы, что и бактерии. (Еще одним таким волокном был инулин — вещество, которое извлекают из лука и чеснока и которое лежит в основе современной индустрии пробиотиков.) Когда микробиологи испытали арабиногалактаны, оказалось, что это вещество не только защищает мышей от астмы, но и стимулирует выработку антител класса IgG4. Если у вас есть антитела IgG4, специфичные, скажем, к пыльце амброзии, это значит, что у вас нет аллергии на амброзию. Оказалось, что контакт с этим растительным углеводом активно предотвращает аллергические заболевания.

Между тем методы и технологии, которые использовались для изучения и оценки микробных сообществ, становились все более дешевыми и эффективными, что позволяло более четко определить, какие именно аспекты фермерских хозяйств и богатой микробами окружающей среды обеспечивают иммунную защиту. Самым важным аспектом оказалось разнообразие, причем не только разнообразие микробов, но и разнообразие грибов[238]. Интенсивные контакты с многообразными микробными сообществами обеспечивали защиту как на ферме, так и за ее пределами.

Иммунный профиль людей, склонных к аллергическим заболеваниям, также стал более понятным. Разнообразие и в этот раз вышло на первый план. У детей фермеров, меньше всего подверженных развитию аллергии, была наиболее развитая врожденная иммунная система[239]. И мы говорим здесь не об одном или двух рецепторах. Сравнив иммунные клетки детей фермеров с клетками детей типичных горожан, вы обратили бы внимание на то, что в клетках детей фермеров присутствует относительно много самых разных микробных сенсоров. По сравнению с жителями деревень, не занимающимися сельским хозяйством, у фермеров развивается много иммунных сенсоров.

Несмотря на все эти успехи и на ощущение того, что ученые неуклонно приближаются к созданию противоаллергенного эликсира (сделанного из содержимого свинарников, коровников и из корма для скота), они по-прежнему могли только догадываться, как микробное разнообразие предотвращает аллергию на самом деле. В статье, опубликованной в 2011 году в New England Journal of Medicine[240], Эрика фон Мутиус и ее коллеги предположили, что постоянная активация врожденной иммунной системы посредством множества микробов разных типов (иммунная версия детства, проведенного, скажем, в Нью-Йорке со свойственным ему культурным разнообразием) меняет направленность работы иммунной системы, усиливая способность человека снижать степень неуместного воспаления и предотвращая аллергические заболевания. Еще одна интересная возможность состояла в том, что постоянная активация иммунной системы посредством разнообразных микробов усиливает защитные механизмы человека. В случае появления вирусов, способных вызвать астму, дети фермеров умело отражали их атаку, однако все остальные могли заразиться этой инфекцией.

Тем не менее, как отметила фон Мутиус, объяснение того, как именно действует микробное разнообразие, представляло собой проблему. Врожденная иммунная система обладает ограниченным количеством каналов для ввода информации. У человека всего десять толл-подобных рецепторов — сенсоров, находящихся на переднем крае борьбы с инфекцией. Небольшое количество разнообразных микробов могло бы теоретически поразить их всех. У нас в одном только кишечнике достаточно микробов, для того чтобы (опять же теоретически) постоянно повышать активность этих рецепторов во много раз. Необходимо было применить некий более тонкий подход.

Эстония и ее микробы

В конце 1991 года шведского микробиолога Бенгта Бьоркстена охватило отчетливое ощущение дежавю. Он только что приехал в Тарту, старый университетский город Эстонии — балтийской страны, которая официально провозгласила независимость от разваливающегося Советского Союза в августе того года. До этого момента Эстония в какой-то мере была для Бьоркстена загадкой. Однако теперь, когда он прибыл туда, его поразила не принадлежность Эстонии к другому миру, а то, что она оказалась на удивление знакомой.

Город Тарту пробудил у Бьоркстена воспоминания о родном Хельсинки. Оба города на протяжении столетий находились под правлением Швеции, что нашло свое проявление в сходной архитектуре. Однако упадок, в котором находился город, напоминал столицу Финляндии полстолетия назад. Оккупированный нацистами, а затем разбомбленный во время войны Советами, к концу войны Хельсинки пребывал в жалком состоянии и представлял собой сплошные развалины. Разумеется, Тарту в последнее время никто не бомбил, но состояние города оставляло желать лучшего.

Именно эти различия заставили Бьоркстена уйти со своей должности в университетской клинике в шведском Линчёпинге и отправиться в Тарту. Когда железный занавес неожиданно упал, Бьоркстен ухватился за возможность принять участие в подготовке ученых в Эстонии. Эстонский язык для финнов — то же самое, что португальский для испанцев, поэтому язык не был серьезной проблемой. Бьоркстен собирался провести следующие несколько лет, обучая своих коллег в Тартуском университете тому, как составлять и анализировать наборы данных, а также правилам написания статей в научные журналы. Едва ли Бьоркстен догадывался, что Эстония навсегда изменит направление его исследований и предоставит важный фрагмент пестрой картины наблюдений, совокупность которых обозначается термином «гигиеническая гипотеза».

Подобно Эрике фон Мутиус, которая работала в это же время в Германии, Бьоркстен исходил из предположения, что относительно высокий уровень промышленного загрязнения в Эстонии усугубляет ситуацию с аллергическими заболеваниями. Он считал, что эстонцы в гораздо большей степени подвержены аллергии, чем шведы. Однако в ходе первого исследования (сравнительного исследования аллергического ландшафта) Бьоркстен обнаружил нечто противоположное[241]. Оказалось, что аллергия есть у каждого третьего шведского ребенка. Напротив, в Эстонии она была только у каждого десятого ребенка. Распространенность аллергических заболеваний в странах, расположенных на разных берегах Балтийского моря, отличалась в три раза.

Бьоркстен подумал, что допустил ошибку. Однако, когда он узнал о результатах исследований фон Мутиус (аллергия менее распространена в более загрязненной и густонаселенной Восточной Германии), а также о наблюдениях Дэвида Стрэкана в отношении того, что в Великобритании старшие братья и сестры реже страдают сенной лихорадкой, это помогло ему понять, что он обнаружил один из вариантов этого же феномена. Эстонцы жили в более скученных условиях по сравнению со шведами: в эстонских домах приходилось в среднем по 1,5 человека на комнату, тогда как в Швеции — 0,9.

Однако если Стрэкан и фон Мутиус, эпидемиологи, изначально искали причины этой закономерности в инфекциях, Бьоркстен, будучи микробиологом, придерживался несколько иной концепции. Он собирался изучить бактерии, находящиеся внутри нас, — микробы, обитающие в желудочно-кишечном тракте человека.

Бьоркстен начал с общего сравнения младенцев в двух странах. Различия сразу же стали очевидными. У эстонских детей было больше лактобацилл, чем у их шведских ровесников[242]. С другой стороны, шведские младенцы чаще были носителями патогена Clostridium difficile, который иногда вызывает диарею.

Этот вывод мог не иметь никакого значения, но один исторический факт наполнил его смыслом. С конца 50-х до 70-х годов ученые Западной Германии методично классифицировали кишечную микрофлору младенцев. Перечитав работы по этой теме, Бьоркстен понял, что микрофлора детей в современной Эстонии напоминает микрофлору немецких младенцев в 60-х годах. Самое важное наблюдение состояло в том, что с тех пор эта микрофлора существенно изменилась. За два десятка лет профилирования микробных сообществ у младенцев немецкие ученые обратили внимание на такое изменение: с течением времени кишечник младенцев колонизирует все меньше бифидобактерий. В связи с постепенным уменьшением их количества микрофлора немецких детей стала больше похожа на современную шведскую микрофлору. В какой-то момент этого переходного процесса усилилась эпидемия астмы и аллергии.

У бифидобактерий и лактобацилл сходные функции: обе группы бактерий вырабатывают молочную кислоту; считается, что они обе укрепляют здоровье; кроме того, бактерии обеих групп обитают не только в кишечнике человека, но и в кишечнике всех млекопитающих. Может ли несоответствие между шведской и эстонской микрофлорой объяснить различия в предрасположенности населения этих стран к развитию аллергических заболеваний?

Бьоркстен сравнил детей, страдающих аллергией, и детей, не подверженных развитию аллергии, в обеих странах. Если состав микрофлоры имеет значение, он должен был найти различия между группами, совпадающие с обнаруженными им различиями между странами. Как и следовало ожидать, в обеих странах у склонных к аллергии двухлетних детей оказалось меньше лактобацилл.

Рабочая гипотеза выглядела так: микрофлора с меньшим количеством лактобацилл и других ценных микробов вызывает предрасположенность к аллергии. По непонятным причинам вестернизация привела к сокращению количества этих жизненно важных микробов. Однако в Эстонии, которая почти полстолетия находилась за железным занавесом, сохранилась относительно устойчивая и здоровая микрофлора.

Данные о наследственной микрофлоре (а также о досовременных паттернах колонизации кишечника микрофлорой) поступали также из-за пределов Европы. Подобно эстонским детям, эфиопские новорожденные были носителями большего количества лактобацилл, чем шведы. А в Пакистане, еще одной стране с относительно низким уровнем распространенности аллергии в 90-х годах, на протяжении первого полугодия жизни младенцев колонизировали энтеробактерии в среднем 8,5 разных видов[243]. Для сравнения: шведы на протяжении всей жизни были хозяевами одного или двух видов таких бактерий. (Неслучайно пакистанские новорожденные были также в большей степени подвержены диарее.)

Безусловно, Бьоркстен не мог быть уверен в том, что аллергия не меняет микрофлору и он видит результаты аллергии, а не ее причины. Для того чтобы исключить такую возможность, он организовал проспективное исследование, в ходе которого наблюдал за детьми в Швеции и Эстонии с момента их рождения[244]. Бьоркстен периодически брал пробы кала, чтобы определить, какие микробы колонизируют кишечник этих детей и когда. Через два года он обнаружил, что у тех детей из обеих стран, кишечник которых реже заселяли энтерококки на протяжении первого месяца и бифидобактерии на протяжении первого года жизни, был более высокий риск развития аллергии в более позднем возрасте.

К этому времени другие группы исследователей сообщили о получении аналогичных результатов. У финских новорожденных, у которых впоследствии возникала аллергия, до появления аллергии было больше клостридий и меньше бифидобактерий[245]. А то, какие именно бактерии первыми колонизировали кишечник ребенка, как будто задавало тон развитию иммунной системы. Например, ранняя колонизация бактериями Bacteroides fragilis усиливала выработку таких антител, как иммуноглобулин А, защищающих от аллергии[246].

Было не совсем понятно, почему человеческая микрофлора в странах бывшего Восточного блока настолько уникальна. В эстонских домах пыль содержала в два раза больше эндотоксина, чем в шведских, что свидетельствовало о большем количестве обитающих там бактерий[247]. Однако если в Швеции повышенная подверженность воздействию эндотоксина защищала от аллергии, в Эстонии такой корреляции не было. С каким бы количеством эндотоксина ни контактировали эстонцы в своих домах, они в любом случае были меньше подвержены аллергическим заболеваниям. Что защищало их от аллергии?

Бьоркстен предположил, что определенную роль в этом сыграли разные методы производства продуктов питания. Шведы потребляли больше переработанной пищи. Их фрукты и овощи подвергались частичной стерилизации, необходимой для увеличения срока годности. Напротив, эстонцы ели продукты местного производства, поскольку других просто не было. В Швеции Бьоркстен мог покупать яблоки круглый год — их привозили издалека, даже из Тайваня. Он мог положить такие фрукты в кухонный шкаф, забыть о них, а через несколько недель найти их там в полной сохранности. С другой стороны, в Эстонии у Бьоркстена была возможность покупать только сезонные фрукты, причем их нужно было съесть за одну-две недели, в противном случае они могли сгнить. В Эстонии фрукты и овощи сохраняли свою естественную микрофлору. Прибавьте к этому обычай заквашивания овощей, который до сих пор практикуют в Эстонии, — и получите ряд возможностей для контактов с микробами, которых в Швеции больше не существует.

Бьоркстен считал, что постоянная подверженность воздействию большого разнообразия микробов, которую он обозначил термином «микробное давление», определяет развитие иммунной системы эстонцев и предотвращает развитие у них аллергических заболеваний. В своем естественном состоянии человеческая микрофлора существует в условиях своего рода «устойчивого хаоса». В этой микрофлоре появляются новые и исчезают старые штаммы бактерий. Однако микрофлора жителей Запада в значительной мере утратила такую динамичность. По словам другого ученого, она стала «аномально устойчивой»[248]. Бьоркстен сформулировал причины такого положения дел в виде гипотезы микробной депривации: вестернизация ограничила подверженность человека воздействию различных микробов, которые либо напрямую колонизируют кишечник, либо просто проходят через него. Именно истощение микробной среды стало причиной предрасположенности вестернизированного населения к развитию аллергических заболеваний.

В Эстонии особый иммунитет

Бьоркстен так и не нашел подтверждения того, что эстонские продукты питания действительно обеспечивают дополнительное микробное давление, но в каком-то смысле ему и не нужно было его искать. Каким бы ни был источник, ученый видел многочисленные свидетельства более сильной микробной активации работы иммунной системы у жителей Эстонии. С самого раннего возраста иммунная система эстонцев шла по другому пути развития по сравнению со шведами[249]. Хотя эстонские дети, как и их шведские ровесники, в большом количестве вырабатывали аллергические антитела (IgE), реагирующие на белки в окружающей среде, а содержание IgE в их крови постоянно увеличивалось до пяти лет, сыпь, которая появлялась после кожных инъекционных проб, сокращалась за тот же период. Наличие аллергических антител у этих детей не перерастало в клиническую аллергию. Другими словами, причиной резистентности эстонцев к аллергии была не столько более слабая сенсибилизация, сколько более развитые регуляторные механизмы. На протяжении первых двух лет жизни эстонцы постепенно учились игнорировать аллергены[250]. С другой стороны, шведские дети становились все более чувствительными к ним. Чем можно было объяснить такое расхождение? Бьоркстен обратил внимание на первый источник иммунологических сигналов — мать ребенка.

На протяжении многих десятилетий ученым было известно, что грудное молоко содержит антитела, обеспечивающие пассивный иммунитет у грудных младенцев. Теперь же они узнали, что, помимо передачи защиты от патогенов, грудное молоко передает также сообщение, записанное в сигнальных молекулах иммунной системы. Эти сигнальные молекулы сообщали ребенку, в какой степени и к чему он должен быть готов в текущей среде обитания. Сравнив, чем отличается эта информация в Эстонии и в Швеции, Бьоркстен обнаружил, что грудное молоко эстонских женщин отражает совсем иную картину, чем молоко шведских женщин.

Оказалось, что в Эстонии самое первое молоко, которое появляется у женщины (молозиво), содержит больше противовоспалительных цитокинов IL-10 и предотвращающего аллергию гамма-интерферона, чем в Швеции[251]. С другой стороны, в молозиве шведских женщин было относительно более высокое содержание молекул IL-13, способствующих развитию аллергии. Грудное молоко, которое выделялось у эстонских женщин после молозива, также содержало относительно много IgA, что было прямым доказательством повышенного микробного давления.

Можно ли воспроизвести иммунный профиль эстонского грудного молока посредством интервенции? Бьоркстен ввел беременным шведским женщинам штамм лактобациллы L. reuteri. (Исследователи бактерий изначально выделили этот штамм из грудного молока крестьянки из перуанских Анд.) Иммунный профиль будущих шведских матерей, получивших этот штамм, изменился (у них увеличилось количество IL-10 и немного сократилось количество TGF-бета), а два года спустя дети, питавшиеся молоком этих матерей, были в меньшей степени подвержены развитию аллергии по сравнению с контрольной группой[252]. Однако следует отметить, что введение пробиотиков не привело к увеличению количества IgA. Бьоркстену не удалось полностью воспроизвести иммунологический профиль эстонского грудного молока, и нам следует проанализировать причины.

Эксперименту Бьоркстена предшествовало десятилетие клинических испытаний пробиотиков — штаммов бактерий, которые преподносили как средство укрепления здоровья и улучшения самочувствия. На начальном этапе некоторые исследования показали, что пробиотики помогают предотвратить младенческий атопический дерматит[253]. Введение лактобацилл беременным финским женщинам со склонностью к аллергическим заболеваниям, а затем и их новорожденным детям в два раза сокращало риск развития младенческого атопического дерматита в двухлетнем возрасте. Результаты обследования этих детей в возрасте семи лет подтвердили, что у них сохранилась защита от этого заболевания кожи[254]. Однако к тому времени появился тревожный побочный эффект: теперь среди членов группы, получавшей пробиотики, чаще встречалась астма и аллергический ринит по сравнению с участниками исследования, не получавшими пробиотики.

Немецкие ученые также сообщили о получении тревожных результатов. После введения пробиотиков беременным и новорожденным на протяжении шести месяцев они обнаружили, что в этой группе участников исследования повысился риск бронхиальной обструкции[255]. А австралийские ученые обнаружили более высокую подверженность аллергии на коровье молоко у детей, получавших пробиотики[256].

Чем можно было объяснить такое расхождение результатов? В этих исследованиях использовались разные виды бактерий. Вполне возможно, что прием бактерий каждого вида оказывает специфическое воздействие. Протоколы терапии пробиотиками также отличались. Некоторые исследователи вводили пробиотики только матери, другие — матери и ребенку, а третьи — только ребенку. Кроме того, использование живого организма — это изначально непредсказуемый процесс, одна из причин того, почему таблеточный подход (в соответствии с которым выделяется основное вещество, обеспечивающее обмен данными с иммунной системой, и выполняется его очистка) сохраняет свою привлекательность.

Однако эти противоречивые результаты могут также указывать на существование более серьезной проблемы в связи с применением пробиотического подхода. Формула пробиотика обычно включает в себя один или несколько штаммов бактерий. Безусловно, было бы настоящим чудом, если бы ученые смогли выделить именно ту бактерию, которая необходима для восстановления равновесия иммунной системы человека, однако наука неоднократно подтверждала важность разнообразия.

«Верить в то, что одна бактерия может быть панацеей — это, пожалуй, несколько наивно, — сказал мне Бьоркстен. — В некоторых случаях снижение подверженности аллергии связано с бифидобактериями, в других — с лактобациллами. Однако все без исключения исследования говорят о том, что у детей, склонных к аллергии, уровень разнообразия ниже».

Новая технология генетического секвенирования, которая появилась и стала доступной в середине 2000-х годов, позволила Бьоркстену увидеть это разнообразие с невозможной ранее четкостью. Он нашел исходную группу шведских детей (которые стали теперь на пять лет старше), колонии микробов которых сравнивал в свое время с колониями эстонских детей. Анализ показал, что у членов этой группы с самым низким уровнем предрасположенности к аллергии в начале жизни было самое большое разнообразие бактерий[257]. Кроме того, в слюне этих детей оказалось самое большое количество IgA[258].

По всей видимости, воздействие большого разнообразия микробов могло бы изменить динамику надвигающегося обострения аллергии. У детей, чувствительных к аллергенам в начале жизни, был неблагоприятный прогноз в отношении аллергических заболеваний. Однако Бьоркстен обнаружил, что, если до одного года в слюне таких детей повышалось содержание IgA (признак наличия более разнообразной микробиоты), к четырехлетнему возрасту у них существенно снижалась вероятность развития бронхиальной обструкции. Безусловно, в Эстонии содержание IgA увеличивалось у детей раньше, чем в Швеции, что было следствием более сильного микробного давления в этой стране.

Так появилась объединяющая теория. В Швеции дети с самым высоким разнообразием микробных сообществ были также в большей степени подвержены воздействию эндотоксина дома. Как правило, у них было больше инфекций, что, как теперь считал Бьоркстен и другие исследователи, связано с истинным защитным фактором — микробным обогащением. Кроме того, многие из этих детей принадлежали к большим семьям. Возможно, такие факторы, как «эффект старших братьев и сестер», «фермерский эффект» и «карельский ответ» (как я его называю), отображают не только подверженность воздействию более широкого спектра микробов извне, но и формирование более богатой микробной экосистемы внутри.

Генотипирование и персонализированная медицина

Прежде чем вы всё бросите и присоединитесь к сельской общине в Баварии, вам необходимо кое-что узнать. Как мы видели в главе 3, гены иммунной системы относятся к числу самых разнообразных генов в геноме человека. Посредством такой диверсификации и непредсказуемости мы пытались избежать контактов с патогенами и паразитами. В итоге каждый человек по-своему реагирует на микробное давление. Возможно, у вас такой генотип, что ведение сельского хозяйства может вам навредить.

Представьте себе, что ваши микробные рецепторы — это педали. Иногда вы садитесь в автомобиль, едва касаетесь педали и обнаруживаете, что уже мчитесь вперед. Однако в другом автомобиле вы можете выжать педаль до отказа, но машина все равно будет двигаться вперед очень медленно. Точно так же носители разных вариантов генов по-разному реагируют на одни и те же стимулы. У людей с относительно чувствительными вариантами генов небольшое микробное давление может вызвать сильнейший иммунный ответ. Для носителей менее чувствительных вариантов такое же микробное давление будет едва заметным. Будем надеяться, что со временем ученые разработают методы предотвращения аллергии, основанные на результатах этих исследований. В связи с этим понимание генотипов становится еще более актуальным.

Теоретически чем выше способность человека распознавать микробы, тем меньше контактов с микробами ему необходимо, для того чтобы надлежащим образом «обучить» иммунную систему. С другой стороны, если у вас менее чувствительная система распознавания микробов (микробная миопия, если можно так выразиться), вам понадобится больше контактов с микробами, чтобы избежать аллергических заболеваний. Эти варианты объясняют, почему педиатры не могут просто окунать детей в навоз в качестве меры предосторожности. Слишком сильная стимуляция может подтолкнуть людей с определенным генотипом в опасную зону. В их случае чрезмерная подверженность воздействию микробов может повлечь за собой ряд новых проблем.

Рассмотрим в качестве примера случай с детьми, фермами и микробным сенсором CD14[259]. В зависимости от того, какой вариант гена CD14 был у детей датских фермеров, риск аллергии у них либо на одну треть снизился (чего и следовало ожидать с учетом всего того, о чем мы говорили выше), либо в два с половиной раза повысился. Почему? Вместо того чтобы обеспечить стимуляцию, защищающую от аллергии, богатая микробами среда обитания заставила членов второй группы активно реагировать на происходящее, что только ухудшило ситуацию. В этом случае активация оказалась слишком сильной.

Этот же принцип распространялся и на детские сады[260]. В случае детей с одной версией рецептора TLR2 посещение детского сада обеспечивало защиту от аллергических заболеваний, тогда как наличие другой версии повышало риск бронхиальной обструкции.

Кроме того, есть еще и Барбадос — карибский остров, населенный преимущественно выходцами из Западной Африки[261]. В последнее время на острове люди стали чаще болеть астмой, но это касается не всех генотипов. Оказалось, что среди людей с двумя чувствительными версиями упомянутого выше гена CD14 астма встречается в четыре раза реже, чем у людей, не имеющих таких версий. Такие люди прекрасно себя чувствуют в современной обстановке с относительно низким содержанием микробов, но есть один подвох: в среде с повышенным содержанием микробов, очаги которых присутствуют на острове, риск астмы повышается у людей с таким генотипом в двенадцать раз.

Этот вариант гена встречается у обитателей Барбадоса сравнительно редко: он присутствует только у 9% населения острова, в отличие от 28% жителей Манчестера[262]. Относительная редкость этого варианта гена позволяет сделать еще один вывод. Сложилось так, что этот вариант гена повышает риск септического шока — отказа всего организма, который может наступить в ответ на заражение инфекцией. Носителям чувствительного варианта этого гена слишком сильный иммунный ответ создает серьезные проблемы. В среде обитания, в которой атаки микробов носят более-менее постоянный характер, у таких людей с большей вероятностью может случиться крах иммунной системы.

Тропические районы Западной Африки, прародина обитателей Барбадоса, — именно такое место. Слишком высокая чувствительность к микробам сопряжена там с большими опасностями; по всей вероятности, именно это объясняет низкую распространенность этого гена среди жителей острова. С другой стороны, низкая распространенность данного гена делает жителей Барбадоса более подверженными развитию астмы. В итоге им просто труднее регистрировать достаточное количество стимулов, для того чтобы предотвратить это заболевание легких. Давление эволюционных факторов привело к тому, что эти люди получили в свое распоряжение относительно нечувствительную педаль газа.

Именно эти особенности помогли Донате Верчелли из Университета штата Аризона в Тусоне предположить наличие своего рода «переключателя», который приводят в действие микробы. Небольшое воздействие микробов, даже меньшее, чем то, к которому нас подготовил процесс эволюции, может вызвать аллергию. Предотвратить аллергию может только надлежащее воздействие микробов. А слишком сильное воздействие способно повлечь за собой другие проблемы, например хроническое обструктивное заболевание легких. Сила, необходимая для включения переключателя, зависит от генетической вариативности. А преобладание чувствительных или нечувствительных вариантов генов в той или иной популяции отчасти зависит от эволюционного давления в прошлом.

Как бы там ни было, все эти нюансы осложняют перспективы универсального микробного средства для преодоления эпидемии аллергии. Не все одинаково отреагировали бы на бактериальную стимуляцию. В некоторых случаях ситуация еще больше ухудшилась бы. «Мы должны быть весьма осмотрительными, — говорит Мартинес. — Мы по-прежнему придерживаемся системы взглядов, согласно которой существует одно решение для всех. Однако оно может навредить некоторым людям».

С другой стороны, все эти сложности говорят также о том, что персонализированная медицина (методы лечения, приближенные к генетическим характеристикам человека) более реальна, чем принято считать. Можно представить себе, как педиатр определяет генотип вашего будущего ребенка, а затем дает рекомендации. «Ну что же, у вашего сына вариант Х, — может сказать этот доктор. — Нам известно, что человеку с таким геном пойдут на пользу контакты с домашним скотом. Так что я рекомендую курятник или свинарник. Растите этого ребенка как свинопаса!»

Переосмысление иммунной системы

Мы начали с воссоединения Германии, проанализировали инфекцию, передающуюся орофекальным путем, совершили путешествие по богатым микробами фермам Центральной Европы, исследовали до сих пор разделенную Карелию и в завершение изучили различия в микрофлоре по берегам Балтийского моря. Теперь нам понятно, что необходимо сделать: мы должны каким-то образом воспроизвести то, что происходит в этих местах естественным образом. К сожалению, остается совершенно неясным, как именно это можно осуществить. Тем не менее все эти примеры из практики уже изменили то, как ученые представляют себе иммунную систему (по крайней мере те из них, кто обратил на это внимание). Примерно два десятилетия сравнительных исследований, начавшихся после коллапса Восточного блока, ускорили этот процесс переосмысления.

Ученым уже было известно, что иммунная система представляет собой отчасти адаптивный орган и отчасти когнитивный аппарат. Она обнаруживает микробов, принимает решения, как реагировать, и вспоминает, с чем уже сталкивалась в прошлом. Что ученые понимали менее отчетливо, так это потребности этой адаптивной иммунной системы. Для того чтобы иммунная система развивалась надлежащим образом, ей необходима стимуляция со стороны тех самых факторов, которые она, по мнению ученых, в процессе эволюции научилась преодолевать, — со стороны микробов и паразитов.

В других областях тот факт, что адаптивным системам в период развития необходима информация извне, стал общепринятой доктриной. Возьмем в качестве примера мозг. Котята, выросшие в помещении, на стенах которого нарисованы вертикальные полосы, не способны воспринимать горизонтальные линии, когда становятся взрослыми. Без определенного паттерна нервных стимулов, отражающего «горизонтальность», в зрительной зоне коры их мозга не формируются нейронные связи, необходимые для восприятия этой концепции. Люди, родившиеся с катарактой, могут воспринимать только расплывчатые фигуры, если ее удалить не в детстве, а в более позднем возрасте. Их нейроны не смогли сформировать необходимые связи в течение крайне важного окна пластичности. У таких людей может быть нормальное зрение, но их мозг не способен «видеть».

Румынские дети, которые жили в 80-х годах в государственных детских домах, где были лишены душевного тепла и физических контактов, представляли собой прискорбный естественный эксперимент, позволивший ученым найти ответ на вопрос «Что происходит с детьми, не получающими базовых человеческих стимулов?». У таких детей более низкие показатели IQ, плохо развиты двигательные и языковые навыки, а также возникают расстройства привязанности — печальное доказательство того, что мы уже знаем интуитивно.

Пожалуй, эти уроки лучше всего были усвоены в области физического здоровья. Регулярные физические упражнения наряду со здоровым питанием — это единственное «лекарство», которое наиболее эффективно предотвращает ряд дегенеративных заболеваний, в том числе сердечно-сосудистые заболевания, некоторые разновидности рака, деменцию и даже депрессию. Почему? Список преимуществ физических упражнений очень длинный; среди прочего он включает в себя более сильное и эффективно работающее сердце, рост нейронов и высвобождение серотонина. Однако более простая причина связана с эволюцией. Адаптивные системы нуждаются в стимулировании со стороны тех самых факторов, к которым они должны адаптироваться. Мышцам необходимо напряжение, для того чтобы они знали, где и насколько они должны вырасти. Костям необходима нагрузка, для того чтобы определить, где следует увеличить плотность. Сердцу необходимо быстро биться на протяжении длительных промежутков времени, для того чтобы эффективно качать кровь. Ученые пришли к выводу, что даже нашим глазам необходим солнечный свет (не флуоресцентное освещение, а волны определенной длины, которые излучает наша звезда), для того чтобы избежать близорукости.

Наши первые попытки оторваться от родной планеты наглядно продемонстрировали это правило. Когда в 60-х годах агентство NASA начало отправлять астронавтов в космос, вскоре ученые узнали, что происходит, когда организм, формировавшийся в процессе эволюции в условиях постоянного воздействия гравитации, внезапно оказывается в невесомости. Сердце становится слабым. Кости теряют плотность. Мышцы увядают. Некоторые астронавты долгие годы не могли восстановить утраченную плотность костей.

Атрофия, наступавшая во время космических полетов, подчеркнула важность еще одного правила: «используй или потеряешь». Мышцы и кости нуждаются в постоянном воздействии гравитации, чтобы сохранять гомеостаз (постоянство). Другими словами, адаптивные системы не только разрастаются в ответ на воздействие стимулов, но и постоянно сокращаются и становятся более жесткими при отсутствии стимулов. Мышца, которая никогда не используется, усыхает. Дендриты нейронов, которые никогда не возбуждаются, отмирают. Иммунная система, не испытывающая на себе микробного давления, становится слишком неустойчивой (аллергические заболевания) и атакует собственные ткани (аутоиммунные заболевания).

В этом случае то, что выглядит как повышенная агрессивность, на самом деле также обусловлено своего рода атрофией, потерей способности регулировать иммунные ответы. И это не метафора. Грызуны, выросшие в лишенной микробов среде, более подвержены развитию астмы и воспалительных заболеваний кишечника, чем грызуны, контактировавшие с микробами[263]. При отсутствии комменсальной флоры воспалительные белые кровяные клетки накапливаются в легких и кишечнике, и никто не требует, чтобы они уступили место. Крайне важно то, что повторная колонизация таких животных микробами устраняет эту проблему только в случае, если это происходит на ранней стадии развития. В случае взрослых мышей окно пластичности уже закрыто.

В процессе размышлений над возможными методами лечения крайне важно учитывать, как долго длится период иммунной пластичности на раннем этапе жизни и когда начинается этот период. Иммунная система начинает развиваться задолго до того, как мы появляемся на свет. Ученые пришли к выводу, что наша предрасположенность к развитию аллергических заболеваний начинает формироваться в утробе матери.

Глава 7. Мама важнее всего

Гены — не тираны-диктаторы… Они живут в демократической среде, а их действия зависят от того, что происходит вокруг.

Дэвид Баркер[264]

* * *

На пороге нового тысячелетия Эрика фон Мутиус и ее коллеги включили новый пункт в опросы сельских детей из семей фермеров и семей, не занимающихся сельским хозяйством[265]. Вопрос касался рода занятий матери в период беременности: работала ли она с животными? Если да, то насколько регулярно?

Ученые считали этот вопрос важным по двум причинам. Во-первых, визиты в коровник на протяжении первого года жизни больше всего защищали от развития аллергических заболеваний. Помимо того что дети на протяжении первого года жизни проводили некоторое время в хлевах (по существу, это были младенцы в люльках, сопровождавшие матерей во время работы по хозяйству), их матери обычно работали на ферме и в период беременности. Вопрос состоял в следующем: какое воздействие важнее в плане предотвращения аллергии: воздействие на мать в период беременности или на ребенка в младенческом возрасте?

Второй фактор был связан с самым ранним появлением аллергических заболеваний. Во многих случаях аллергия развивалась в таком раннем возрасте (до одного-двух лет), что создавалось впечатление, будто некоторые дети рождаются с предрасположенностью к этому заболеванию. Однако с иммунологической точки зрения это просто невозможно. Традиционное представление об аллергии гласило, что аллергические заболевания проистекают из усвоенных ошибок. В какой-то момент адаптивная иммунная система случайно приняла древесную пыльцу, пылевых клещей, арахис и другие белки за смертоносных возбудителей инфекции. В итоге человек обречен всю свою жизнь страдать от чихания, затрудненного дыхания, а может, даже рвоты. Но ведь такая ошибка не заложена в иммунную систему человека от рождения. Разве это возможно? В момент рождения адаптивная иммунная система по определению представляет собой чистый лист.

Тем не менее ученые во всем мире отмечали тот факт, что аллергические заболевания (особенно атопический дерматит) могут появляться поразительно рано. В действительности сыпь во многих случаях служила признаком того, что ученые обозначили термином «аллергический марш»: заболевание, которое начинается как кожный зуд в возрасте одного года, к пятнадцати годам может перерасти в острую аллергию на арахис и в тяжелую форму астмы. В некоторых случаях атопический дерматит появлялся у ребенка еще до того, как врачи обнаруживали у него аллерген-специфический IgE, то есть еще до того, как появлялась возможность количественно измерить склонность ребенка к аллергии. Все это говорило о том, что аллергия — не просто приобретенная дисфункция. Создавалось впечатление, что аллергическим заболеваниям предшествует склонность к воспалению.

Когда были получены заполненные анкеты с вопросом о роде занятий матери в период беременности, оказалось, что они могут потребовать пересмотра результатов десятилетней работы по изучению «фермерского эффекта»[266]. В тех случаях, когда будущие матери регулярно ухаживали за пятью или более животными (в хлеву, курятнике, свинарнике и т. д.), их дети были наименее подвержены развитию аллергических заболеваний[267]. Поразительно то, что эта закономерность имела место независимо от аллергологического анамнеза матери. Страдающая аллергией мать могла (при условии частых контактов с животными во время беременности) снизить вероятность «передачи» этого заболевания ребенку. Чем это можно было объяснить? По всей видимости, работа матери с животными в период беременности обеспечивала развитие иммунной системы плода, обеспечивая устойчивую экспрессию микробных сенсоров, защищающих от аллергии. Каждое дополнительное животное, которое мама кормила, доила или за которым ухаживала, увеличивало экспрессию таких генов у ее ребенка на 10–16%.

«Работа матери по хозяйству может представлять собой естественный способ иммунотерапии… обеспечивающий формирование иммунной системы ребенка на раннем этапе», — отметила Бьянка Шауб из Университетской детской клиники в Мюнхене[268]. Более общий критерий заключался в том, что в контексте аллергических заболеваний крайне важный период иммунной пластичности (этап восприимчивости к сигналам из окружающей среды) наступает еще до того, как ребенок вступает в непосредственный контакт с тем или иным аллергеном или инфекцией. Этот период начинается во время девятого месяца развития плода в утробе матери.

Эпигенетика — отголоски того, чем занималась бабушка

В своем труде «Происхождение видов» Чарлз Дарвин утверждал, что огромное разнообразие форм жизни на Земле, от черепах до зябликов и от собак до человека, — это результат процесса естественного отбора, ключевым элементом которого являются случайные изменения. В каждом новом поколении у любого существа появлялись небольшие отличия. Благодаря этим отличиям некоторые особи в каждой когорте справлялись с задачами выживания в определенном месте и в определенное время лучше, чем другие. У таких особей было больше потомства, благодаря чему большее количество представителей следующего поколения становились носителями отличительных свойств успешных предков. За продолжительное время такой отбор обеспечивал появление новых свойств, а со временем и новых видов.

Примерно за 60 лет до публикации работы Дарвина в 1859 году французский натуралист Жан-Батист Ламарк сформулировал другую концепцию эволюции. Он утверждал, что организмы могут меняться на протяжении одной жизни, а затем передавать эти с трудом добытые изменения своим потомкам. У жирафов длинные шеи, потому что кто-то из предков жирафа растянул свою шею, пытаясь дотянуться до пищи. Затем этот предок передал данный признак своему потомству. Его потомок продолжал удлинять шею, прибавив еще несколько сантиметров, и передал это свойство дальше.

В целом Дарвин и Ламарк сходились во мнении, что эволюция действительно имеет место, но по-разному объясняли механизм передачи адаптационных изменений с течением времени. Дарвин считал, что свойства любой отдельно взятой особи предопределены и неизменны. По мнению Ламарка, эти свойства могли меняться и передаваться потомству. Дальнейшие достижения в области наследуемости, а затем в генетике в конце XIX и начале ХХ столетия (в частности, открытие того факта, что на каждый конкретный признак приходится по одному гену от каждого родителя) привели к тому, что теория Ламарка отошла на второй план, а теория Дарвина заняла доминирующее положение.

Однако в конце ХХ столетия британский эпидемиолог по имени Дэвид Баркер начал опровергать принцип генетической неизменности. Он обнаружил, что лишения матери в период беременности и маленький вес ребенка при рождении являются сильными предикторами риска развития сердечных заболеваний в зрелом и преклонном возрасте. Другими словами, то, чем и в каком количестве питалась ваша мать во время беременности, так же важно, а может, даже важнее того, что ели вы сами в юности и во взрослой жизни. Более того, существует сильная корреляция между многими заболеваниями зрелого возраста (такими, как диабет, гипертония, ожирение, шизофрения и некоторые виды рака) и условиями развития плода в утробе матери.

Как это работает? Дело не в генетике, а в эпигенетике. Сигналы со стороны окружающей среды могут включать и выключать гены. Другими словами, Ламарк не был в корне неправ. (Как не был неправ и Дарвин.) Изменяя и усиливая экспрессию генов, жизненный опыт может передаваться из поколения в поколение.

Поначалу многие высмеивали гипотезу Баркера[269]. Однако за прошедший период некоторые исследования приблизили гипотезу эмбрионального происхождения (под таким названием известна сейчас гипотеза Баркера) к статусу догмата веры. Рассмотрим голландскую «голодную зиму» 1944–1945 годов. Тогда нацистские войска устроили блокаду западных районов Нидерландов, что повлекло за собой массовый голод. Женщины, которые были в это время беременны, рожали детей, вес которых был в среднем на 300 г ниже нормы. Ученые обнаружили, что в зрелом возрасте у этих детей был повышенный риск ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Почему? Гены, кодирующие важные регуляторы обмена веществ, такие как гормон инсулиноподобный фактор роста 2, были, как выяснили ученые, настроены на предельный режим. Представители поколения «голодной зимы» подготовились к жизни в мире лишений, а вместо этого оказались в мире изобилия. Несоответствие между тем, к чему их подготовил эпигеном, и условиями, в которых они жили на самом деле, стало причиной предрасположенности к целому ряду заболеваний.

Атаки на иммунную систему также имеют последствия, передающиеся из поколения в поколение. Дети матерей, которые в период беременности заразились гриппом во время пандемии испанки в 1918 году, в возрасте 60–70 лет чаще страдали такими заболеваниями, как гипертония, рак и сердечные болезни, по сравнению с детьми матерей, не болевших гриппом.

Риск развития заболеваний зависит не только от того, что происходило с матерью, но и от того, что пережила бабушка. Эпигенетические изменения могут передаваться через три поколения. Например, у шведов, родившихся в конце XIX — начале ХХ столетия, риск смерти от диабета находился в прямой зависимости от того, сколько ели их дедушки и бабушки до наступления пубертатного периода[270]. Чем больше пищи поглощал ваш дедушка, тем больше у вас была вероятность развития диабета. У внуков шведов, питавшихся лучше всего, риск диабета был в четыре раза выше по сравнению с внуками тех, кто ел меньше.

Эксперименты на животных подтвердили, что эти исследования обнаружили именно то, что должны были обнаружить. Например, кормление беременных крыс пищей с низким содержанием белка изменяло экспрессию генов, принимающих участие в регуляции обмена веществ у их потомства[271]. Эти крысы, в свою очередь, передавали эпигенетические изменения своему потомству. Лишение беременной крысы белков могло повлечь за собой предрасположенность ее внуков к нарушению обмена веществ.

Для исследователей, изучающих аллергические заболевания, результаты этих изысканий стали откровением. Они объясняли, как симптомы аллергии могут появляться у детей в таком раннем возрасте. Решающим фактором могло быть не то, что произошло (или не произошло) с детьми, страдающими аллергией, а то, что произошло (или не произошло) с их матерями.

Ослабьте микробное давление на маму — и у ребенка появятся хрипы

Пытаясь пролить свет на то, как эти заболевания передаются на эпигенетическом уровне, исследователь Бьянка Шауб сопоставила иммунный ответ младенцев, родившихся у матерей с аллергией, с иммунным ответом детей матерей, не склонных к аллергии. Она измеряла расхождения посредством анализа клеток, взятых из пуповины сразу же после рождения детей[272]. Даже в таком раннем возрасте имели место существенные различия. В случае стимуляции белые кровяные клетки «аллергической» пуповинной крови вырабатывали относительно меньше противовоспалительных цитокинов IL-10 и меньше противовирусного гамма-интерферона. Кроме того, «аллергическая» пуповинная кровь содержала меньше регуляторных Т-клеток. Это приводило к ослаблению защиты от вирусов (связанному с низким содержанием гамма-интерферона), а также к неспособности подавлять воспаление (из-за дефицита цитокинов IL-10 и регуляторных Т-клеток).

С другой стороны, пуповинная кровь детей, матери которых занимались сельским хозяйством, неизменно демонстрировала иммунный профиль, обеспечивающий защиту от аллергии. В этой крови было много регуляторных Т-клеток, особенно эффективно подавлявших иммунный ответ на безвредные белки. Способность этих клеток регулировать аллергоподобную реакцию зависела от количества животных, с которыми контактировала мама ребенка в период беременности. Чем больше было животных, за которыми ухаживала мать, тем более эффективными были регуляторные Т-клетки ее ребенка. Ген FOXP3, который так важен для регуляторных Т-клеток, также заметно отличался у детей фермеров — не сам ген, а его эпигенетическая модификация[273]. Подобно книге, открытой на нужной странице, у новорожденных детей фермеров ген FOXP3 транскрибировался легче и эффективнее. Совокупность этих выводов позволяла составить определенное представление об эпигенетике фермерского эффекта: высокое микробное давление на матерей, выполняющих работу по хозяйству, изменяло экспрессию генов иммунной системы у развивающегося эмбриона. Посредством контактов с иммунной системой матери микробы из коровника заранее программировали будущего ребенка на толерантность к аллергенам — во всяком случае, так интерпретировали это ученые.

Для того чтобы убедиться в этом, исследователь Харальд Ренц ввел бактерии Acinetobacter lwoffii (те самые бактерии, высокую концентрацию которых можно обнаружить в коровниках и которые уже продемонстрировали свою способность защищать грызунов от астмы в ходе экспериментов) в носовые ходы беременных мышей, подверженных развитию астмы[274]. После этого в легких мышей наступила слабая активация иммунной системы. Однако в плаценте (органе, в котором находится развивающийся эмбрион) иммунная активация снизилась. Другими словами, бактерии, которые спровоцировали умеренную активацию в легких, задействовали противовоспалительные механизмы вокруг эмбриона — ученый Патрик Холт назвал их «успокаивающими сигналами»[275]. Родившиеся мышата были устойчивыми к развитию астмы, хотя и принадлежали к семейству, генетически предрасположенному к этому заболеванию.

Над этими результатами стоит поразмыслить: бактерии, которые в прошлом были широко распространены, а в наше время сохранились в коровниках, могут изменить то, как наш геном (совокупность неизменных инструкций) облекается в плоть и кровь.

«По всей вероятности, мы находимся сейчас на заре нового воплощения «гигиенической гипотезы», — писал Холт. — Воспалительный ответ беременной женщины играет важнейшую роль в определении вероятности развития аллергических заболеваний у ребенка»[276].

При этом микробы были не единственным фактором, воздействовавшим на характер воспалительного ответа матери.

Наличие паразитов у матери предотвращает появление сыпи у ребенка

Город Энтеббе в Уганде расположен на полуострове на северо-западном берегу озера Виктория, из которого вытекает река Нил. В этой местности тропический климат, частые дожди и буйная растительность. Именно здесь в тот период, когда Шауб изучала эпигенетику аллергии среди европейских фермеров, Элисон Эллиотт обратила внимание на то, что после изгнания гельминтов у беременных женщин в надежде на улучшение симптомов анемии у их детей чаще развивается атопический дерматит — в четыре раза чаще, чем у детей, матери которых по-прежнему были носителями гельминтов[277].

Это лишь самые последние результаты из всех полученных Эллиотт, и они ставили под вопрос единодушное мнение по поводу ужасов заражения паразитами. Некоторые беспокоились, что вызванная гельминтами инфекция подавляет иммунную систему, а значит, может ускорить развитие СПИДа после инфицирования вирусом иммунодефицита. Однако Эллиотт обнаружила, что дегельминтизация ВИЧ-позитивных угандийцев никак не сказывается на развитии этой болезни[278]. Других волновало то, что дети зараженных гельминтами матерей не реагируют на вакцины, но на самом деле Эллиотт наблюдала у этих детей усиленный иммунный ответ на вакцину от туберкулеза[279]. Кроме того, был еще и вопрос анемии. Анемия, которая обусловлена нехваткой красных кровяных клеток, переносящих кислород, наносит вред и матери, и ребенку, а в раннем возрасте может сдерживать развитие.

Эллиотт обнаружила, что две пятых из 2500 беременных, принимавших участие в исследовании, страдают анемией умеренной и средней степени тяжести[280]. Тем не менее она не нашла никакой связи между анемией и паразитарными инфекциями. (Однако была обнаружена устойчивая связь с малярией.) Более того, дегельминтизация в период беременности не приводила к улучшению симптомов анемии, увеличению веса новорожденных, снижению уровня смертности или уменьшению количества врожденных дефектов — все эти факторы относились к числу аргументов (в целом вполне разумных) в пользу проведения кампаний по дегельминтизации, рассчитанных на будущих матерей в развивающихся странах. По существу, Эллиотт и ее коллеги обнаружили, что полноценно питающимся жителям Уганды гельминты наносят менее заметный вред[281].

Вдобавок ко всему оказалось, что изгнание гельминтов может спровоцировать новые заболевания.

Первое исследование было небольшим — оно охватывало всего сотню женщин. Эллиотт организовала гораздо более масштабное контрольное исследование. Между тем результаты опросов показывали, что паразитарная инфекция распространена в Энтеббе, но в большинстве случаев не в тяжелой форме. Две трети женщин были носителями одного или более паразитов[282]. Как и повсюду в Африке, у носителей гельминтов гораздо реже развивались аллергические заболевания. Например, у женщин, ставших хозяевами филярий (нитеобразных гельминтов, которых переносят кровососущие мошки или москиты), риск аллергической сенсибилизации был в семь раз ниже по сравнению с женщинами, у которых не было гельминтов. Больные астмой были носителями анкилостомы с вероятностью, в четыре раза меньшей по сравнению с женщинами, у которых астмы не было.

А затем были получены результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по дегельминтизации с участием 2500 женщин[283]. Изгнание гельминтов у будущей матери во втором или третьем триместре беременности повышало вероятность развития аллергического дерматита у ее ребенка на 82%. И чем более близким к человеку был гельминт (кровяной сосальщик S. mansoni, в отличие от обитающей в кишечнике анкилостомы, например), тем более явными были последствия его изгнания. У детей, матери которых проходили курс лечения от кровяных сосальщиков, риск развития дерматита был почти в три раза выше, чем у детей, матери которых не проходили такого лечения, а вероятность бронхиальной обструкции была у них на 60% выше.

«Возможно, риски и преимущества дегельминтизации в антенатальных клиниках необходимо пересмотреть», — писала Эллиотт в 2011 году. Она высказывала такую же обеспокоенность по поводу непредвиденных последствий наведения чистоты, которую выражали другие ученые. «По всей вероятности, программы дегельминтизации, которые будут осуществляться в ходе дальнейшего развития стран с низким уровнем доходов, внесут свой вклад в усиление эпидемии аллергических заболеваний, подобно тому как это произошло в богатых странах в ХХ столетии», — отметила Эллиотт[284].

Другими словами, у матерей, которым свойственна толерантность к паразитам, рождались дети, демонстрировавшие такую же толерантность. Однако дети матерей, не обладающих толерантностью к паразитам, также не были толерантны к ним. А как насчет матерей, у которых было воспаление?

Воспаление порождает воспаление

Как минимум с конца 90-х годов ученые знали, что, когда речь идет о риске развития астмы у ребенка, астма матери имеет большее значение, чем астма отца[285]. Этот вывод подразумевает, что условия, в которых развивается плод в утробе матери, оказывают огромное влияние на последующий риск развития бронхиальной обструкции у ребенка. Например, если у беременной женщины был вагинит (воспалительное заболевание, обусловленное, среди прочего, дисбалансом вагинальной микрофлоры), вероятность развития астмы у ее будущего ребенка повышалась на 40%. Приступ лихорадки в период беременности повышал риск развития астмы у ребенка на 65% согласно результатам одного исследования и на 50% согласно результатам другого[286]. Заражение вирусом гриппа во время беременности почти удваивало вероятность того, что у ребенка разовьется астма[287]. Из этого вытекало скорее не то, что вирусная инфекция провоцирует астму, а то, что воспалительная реакция матери может отразиться на ребенке и повысить риск развития этого заболевания.

Другие наблюдения также подчеркивали важность воспалительных процессов у матери. В случае крайне преждевременных родов (в период с 23-й по 27-ю неделю беременности, обычно длящейся 40 недель) риск развития астмы в юношеском возрасте возрастал в 2,5 раза даже по сравнению с недоношенными детьми, родившимися на месяц позже[288]. Вполне разумным объяснением могло быть то, что у таких детей еще не сформировались легкие, что и приводило к развитию астмы. Однако есть и еще одно объяснение: и преждевременный выход плода из матки, и врожденную гиперчувствительность легких ребенка провоцирует один и тот же феномен: воспалительный процесс в организме матери.

Ученые получили прямые доказательства, подтверждающие последнюю идею, в процессе изучения заболевания известного как «хориоамнионит». В некоторых случаях комменсальные бактерии проникают сквозь шейку матки и вызывают умеренное воспаление плаценты. Научный сотрудник Детской мемориальной больницы в Чикаго Раджеш Кумар обнаружил, что у детей, матери которых страдали этим заболеванием, вероятность развития астмы в более позднем возрасте почти в пять раз выше[289].

Работа Бориса Крамера из Маастрихтского университета еще раз подчеркнула: главный вывод этого исследования состоит не в том, что небольшое воспаление приводит к развитию астмы (хотя такое действительно возможно), а скорее в том, что иммунная среда в утробе матери накладывает отпечаток на иммунную систему плода[290]. Крамер изучал околоплодную жидкость (тогда как Шауб анализировала пуповинную кровь, а Кумар — плаценту). Пытаясь воспроизвести эффект хориоамнионита без живого возбудителя инфекции, он ввел эндотоксин в амниотическую жидкость беременной овцы. В итоге Крамер увидел всплеск воспаления — нечто прямо противоположное тем «успокаивающим сигналам» у беременных мышей, которые вдыхали амбарные бактерии. Амниотическая жидкость омывает все ткани развивающегося эмбриона, в том числе легкие и кишечник. Крамер обратил внимание на то, что в легких новорожденного ягненка, мать которого получила эндотоксин, начинается процесс ремоделирования дыхательных путей — уплотнение бронхиол, которое служит характерным признаком хронической астмы.

Но это было еще не все. Воспаленная амниотическая жидкость препятствует развитию кишечника, истощая запас регуляторных Т-клеток, которые при обычных обстоятельствах присутствуют в кишечнике в момент рождения. Нарушение проницаемости стенок кишечника — это характерная особенность воспалительных заболеваний кишечника, целиакии и других аутоиммунных заболеваний, не имеющих прямого отношения к кишечнику, таких как диабет первого типа. Кроме того, это может сыграть свою роль в развитии пищевой аллергии. В целом в крови ягнят, которые подвергались воздействию воспалительного процесса в течение пренатального периода, было в два раза меньше регуляторных Т-клеток по сравнению с их собратьями, не испытывавшими воспаления. По существу, эти овцы рождались со склонностью к воспалительной реакции, неспособностью сдерживать атакующие клетки. С самого начала они были обречены слишком бурно реагировать на малейшую провокацию.

Вскоре ученые смогли воспроизвести эти выводы в ходе исследований с участием людей. Датские исследователи, наблюдавшие за группой из более чем 400 новорожденных, обнаружили, что среди детей, у которых к семилетнему возрасту появилась астма, легочная недостаточность отчетливо проявлялась с момента рождения[291]. Около 40% обнаруженного уплотнения дыхательных путей происходило в пренатальный период.

Между тем австралийские ученые организовали масштабное исследование с целью окончательно установить, каковы особенности иммунной системы детей, у которых возникла аллергия, до появления симптомов. Эти ученые вели наблюдения за группой из 739 детей от рождения до пяти лет. Они собрали пуповинную кровь этих детей в момент рождения, а затем периодически брали у них белые кровяные клетки. Одновременно с этим исследователи оценивали иммунный ответ.

Через пять лет исследователи сопоставили данные о 35 детях, у которых появилась аллергия, с данными 35 детей, у которых аллергии не было[292]. В итоге они обнаружили, что у детей, страдающих от пищевой аллергии (в данном случае аллергии на яичный белок), в момент рождения был менее эффективный ответ регуляторных Т-клеток. (Кроме того, они вырабатывали меньше противовирусного цитокина — гамма-интерферона, что свидетельствовало о нарушении иммунной защиты на определенном уровне.) А их белые кровяные клетки отращивали сравнительно меньше тех самых микробных сенсоров, которые в изобилии появлялись у детей, выросших на ферме[293].

Все эти различия привели в итоге к кардинальному изменению траектории развития иммунной системы. Нормальный иммунный ответ медленно набирал обороты в течение пяти лет, как будто пробуждаясь и потягиваясь после долгого сна. Напротив, иммунная система детей, у которых впоследствии возникала аллергия, с самого рождения находилась в неустойчивом состоянии[294]. А затем, когда у их ровесников, не страдающих аллергией, иммунная система начинала реагировать более активно, эти дети становились менее реактивными. В конечном счете иммунологическая реактивность детей, страдающих аллергией, была гораздо ниже по сравнению с детьми, не склонными к аллергии. В действительности дети-аллергики с самого рождения находились в режиме нападения, а затем оказывались в своего рода кататонии[295]. Но к тому времени их иммунная система уже усвоила плохие привычки аллергии.

Ученые сохранили плаценты, а затем изучили их на предмет существования различий[296]. В плацентарной ткани детей, у которых появилась аллергия (детей, иммунная система которых после рождения находилась в неустойчивом состоянии), экспрессия генов регуляторных Т-клеток оказалась в три раза меньше — результат, прямо противоположный тому, что ученые обнаружили у детей фермеров. «Возможно, мы рождаемся аллергиками, — говорит ведущий автор проспективного исследования Мэри Тьюлик. — Если это действительно так, мы должны изменить свои представления об аллергических заболеваниях».

В совокупности с результатами работы Бьянки Шауб эти выводы подкрепили предположение, что аллергические заболевания начинаются в утробе матери. Если гены — это инструкции, тогда аллергия обусловлена неспособностью прочитать и применить инструкции по поводу иммунной регуляции. В главе 1 мы видели последствия искажения этих инструкций: крах иммунной системы, аутоиммунные заболевания и смерть. В распоряжении детей, принимавших участие в австралийском исследовании, по меньшей мере было четко написанное руководство. Их склонность к развитию аллергии была обусловлена неспособностью надлежащим образом выполнить эти инструкции — реализовать их в живых клетках. А сложившиеся в утробе матери условия отчасти провоцировали такую неспособность.

Однако, прежде чем терять надежду, вспомните, что эпигенетические изменения по определению носят обратимый характер. Иммунная система новорожденных (даже детей-аллергиков) поддается восстановлению. По всей вероятности, она остается достаточно пластичной. По мнению Тьюлик, одно из возможных решений сводится к тому, чтобы обеспечить новорожденным, входящим в группу риска, ту самую битву, которой они явно ожидают: с самого начала поместить их в среду, в которой они смогут контактировать как можно с большим количеством микробов, тем самым побуждая их развивать регуляторные системы, работающие в противном случае неправильно.

Коммуникация между матерью и плодом не была односторонней[297]. Подобно тому как направленность иммунной функции беременной женщины оказывала влияние на плод, беременность меняла иммунную систему самой матери. В действительности эмбрион активирует многие из тех же иммунных цепей, способствующих развитию толерантности, что и паразит. Почему бы нет? Эмбрион — это, по существу, чужеродный организм, поселившийся внутри матери. Одно из исследований показало, что каждая очередная беременность снижает склонность матери-аллергика к аллергическим заболеваниям. Например, в возрасте 18 лет у женщины могла быть сенная лихорадка, а к сорока годам, после рождения нескольких детей, она полностью переставала чихать.

Это поднимало интригующие вопросы по поводу эффекта братьев и сестер — многократно наблюдаемого феномена, состоящего в том, что более поздние дети меньше склонны к аллергии, чем дети, родившиеся раньше. Что именно предотвращает аллергию у младших детей: содержащая больше микробов среда обитания, с которой они сталкиваются, или измененная среда в утробе матери, в которой они находились, будучи более поздними детьми? Может быть, старшие братья и сестры сделали их матерей менее подверженными воспалительным процессам, менее склонными к аллергическим заболеваниям и более толерантными, и этот иммунный профиль оставил на них свой отпечаток еще в утробе матери? Наконец, если эффект братьев и сестер объясняется микробным обогащением, оказывают ли эти микробы непосредственное воздействие на детей, родившихся позже, или они воздействуют на них через иммунную систему матери в период беременности, или и то и другое?

А что можно сказать об эпидемиологии аллергических заболеваний со времен промышленной революции? В какой степени склонность к этим заболеваниям можно списать на то, что женщины начали рожать меньше детей? В ХХ столетии уровень рождаемости существенно снизился по сравнению с XIX столетием. В прошлом женщины рожали в два-три раза больше детей по сравнению со средним уровнем рождаемости в конце XX столетия — 2,06 ребенка. Разумеется, в ХХ столетии первыми нарушили тенденцию высокой рождаемости состоятельные женщины. Как мы уже знаем, иммуноопосредованные заболевания впервые появились среди представителей высших слоев общества. В какой степени повышенная подверженность таким заболеваниям обусловлена снижением показателей рождаемости, другими словами, тем, что старшие дети реже изменяют среду в утробе матери? Например, в развитых странах на первенцев сегодня приходится более масштабная доля населения, чем когда бы то ни было. Может ли один только этот демографический сдвиг объяснить распространение аллергических заболеваний в конце двадцатого века?

В Великобритании ученые проанализировали этот вопрос и пришли к выводу, что сокращение размера современной семьи не оказывает большого влияния на разрастание эпидемии аллергии. По их подсчетам, на снижение уровня рождаемости в период с 1960 по 2000 год приходилось всего 3% увеличения количества аллергических заболеваний. Однако на самом деле рост распространенности аллергии был гораздо выше — в два-три раза. Тем не менее этим ученым следовало бы включить в свои расчеты более длинный период и начать, например, с прошлого столетия, когда в средней семье (по крайней мере, в США) насчитывалось в два раза больше членов, чем в настоящее время[298]. Для того чтобы эпигенетические изменения заявили о себе, необходимо время.

Но оставим в стороне все эти интригующие вопросы. Размышления над эмбриональным происхождением аллергических заболеваний подняли еще один вопрос: если воспалительные процессы у матери вызывают предрасположенность развивающегося плода к аллергии, тогда почему распространенность аллергии и астмы столь кардинально повысилась в тот период (на протяжении прошедших 60 лет), когда инфекции (основная причина воспаления) резко сократились? На первый взгляд может показаться, что эпидемиология не соответствует этому положению дел.

Один из возможных ответов таков: мы потеряли «успокаивающие сигналы», а не получили воспалительные сигналы. Ученые пришли к выводу, что в наши дни сталкиваются скорее не со слишком большим количеством провоспалительных стимулов, а с дефицитом противовоспалительных стимулов. Это подтвердили исследования, в ходе которых животных, росших в естественных условиях, сравнили с животными, выращенными в чистой среде. У зараженных гельминтами канализационных крыс был обнаружен гораздо более искусный и сильный противовоспалительный иммунный ответ, чем у крыс, выросших в чистых лабораторных условиях. Свиньи, которых выращивают вне помещений, постоянно валяющиеся в грязи (как и было бы в естественных условиях), продемонстрировали более сильную экспрессию генов, принимающих участие в иммунорегуляции, по сравнению со свиньями, которых выращивают в помещении и постоянно кормят антибиотиками. И, разумеется, если среда обитания матерей больше напоминает тот мир, в котором мы эволюционировали (как в случае матерей из Баварии, занимающихся сельским хозяйством, или зараженных гельминтами матерей из Уганды), у таких матерей относительно более развиты регуляторные цепи.

Безусловно, существуют также немикробные факторы влияния на характер воспалительных процессов. Один из таких факторов — питание. Все более широкое признание получает тот факт, что западная диета, в которой преобладают обработанные пищевые продукты, насыщенные жиры и «пустые» калории, способствует развитию неспецифического воспаления, которое приводит к другим болезням цивилизации, таким как диабет второго типа, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и некоторые виды рака. С другой стороны, продукты питания могут изменить риск астмы. В ходе одного исследования было установлено, что у будущих матерей, которые в период беременности придерживаются средиземноморской диеты (много противовоспалительных жирных кислот омега-3, содержащихся в рыбе, изобилие клетчатки, полученной из фруктов, овощей и бобовых), рождаются дети со сниженным риском развития астмы[299].

Аналогичным образом в Центральной Европе потребление матерью непастеризованного молока, масла и йогурта во время беременности неизменно защищает детей от аллергических заболеваний. Фон Мутиус и ее коллеги предположили, что этот феномен отчасти объясняет высокое содержание омега-3[300]. Эти жирные кислоты присутствуют в листовой зелени, а значит, коровы, которые питаются травой, дают молоко с относительно высоким содержанием омега-3. В действительности существуют данные о том, что потребление богатого омега-3 рыбьего жира в период беременности может сократить риск развития аллергии у будущего ребенка[301]. Сырое молоко может также действовать как пробиотик, выборочно культивируя полезные бактерии, которые оставляют благоприятный отпечаток на иммунной системе развивающегося эмбриона.

Эпигенетическая интерпретация астмы и аллергии прекрасно объяснила один непонятный аспект эпидемиологии: в развитых странах эпидемия астмы и аллергии началась через десятки лет после того, как произошло серьезное улучшение санитарно-гигиенических условий. Чистая вода, очистка сточных вод и вывоз мусора — к 1900 году все эти методы уже применялись в Нью-Йорке. (Хотя, как мы видели, очаги гельминтов сохранялись гораздо дольше.) Но теперь появилось правдоподобное объяснение того, почему прошло еще полвека, прежде чем началось широкое распространение астмы и аллергии. Дело было не в том, что произошло (или не произошло) с самими детьми, а в том, что произошло (или не произошло) с их матерями.

Гипотеза эмбрионального происхождения позволяет также сделать следующий прогноз: по всей вероятности, аллергические заболевания будут усиливаться от поколения к поколению. В какой-то мере эпидемиология не поддерживает эту идею. В 90-х годах распространенность респираторной аллергии после четырех десятилетий роста прекратила повышаться в развитых странах. Однако, как утверждает Сьюзен Прескотт (ведущий ученый исследования, посвященного изучению регуляторных Т-клеток в плаценте), хотя распространенность респираторной аллергии остается неизменной на протяжении десятка лет, в наши дни существенно увеличивается распространенность в прошлом редких аллергических заболеваний, а также появились новые заболевания.

Новая волна аллергических проблем

В период с 1997 по 2008 год в США почти в четыре раза повысилась распространенность аллергии на арахис и древесные орехи среди детей и подростков[302]. Сегодня аллергией на орехи страдает каждый семидесятый американец. Среди детей в возрасте от 6 до 10 лет этот показатель почти в два раза выше: каждый сороковой ребенок склонен к аллергии на орехи. Аллергия потенциально опасна для жизни почти половины таких детей и подростков. Эти статистические данные получены по результатам опросов, и в силу ряда факторов эти результаты могут быть искажены. Однако объективные показатели дают сходную картину. В крови 9% американских детей, прошедших медицинское обследование, обнаружены «аллергические» антитела IgE на арахис. Косвенные данные также подтверждают повышение распространенности аллергии на орехи. За период с 1993 по 2006 год утроилось количество вызовов скорой по поводу пищевого анафилактического шока и посещений больниц в связи с пищевой аллергией. В Австралии, одной из стран с самым высоким уровнем распространенности пищевой аллергии, количество обращений в больницы по поводу анафилактического шока за тот же период выросло более чем в восемь раз. Кроме того, в прошлом дети обычно перерастали склонность к пищевой аллергии, но с представителями последних поколений (в том числе и со мной) этого не происходит.

Зоны, свободные от арахиса, стали в школах обычным явлением. Некоторые авиакомпании вообще больше не берут на борт арахис. Если рассказать обо всем этом бездетному человеку средних лет, он может раздраженно ответить что-нибудь вроде: «Аллергия на арахис стала такой модной!». Но если привести эти статистически данные людям, у которых есть дети, лично столкнувшимся с этой проблемой, они отреагируют на это встревоженным недоумением. «Мой ребенок (или ребенок моего друга) вынужден постоянно носить с собой EpiPen[303], — может сказать такой родитель. — Маленький Бобби едва не умер от отека гортани. В моей молодости ни у кого не было таких проблем».

Прескотт называет пищевую аллергию «второй волной эпидемии аллергии»[304]. Совершенно очевидно, что за одно-два поколения гены не изменились, однако изменилась их трансляция. У родителей, которые больше подвержены развитию сенной лихорадки и астмы, рождаются дети, в большей степени склонные к пищевой аллергии. Кроме того, появились новые аллергические заболевания. Вот уже два десятка лет педиатров ставит в тупик такое заболевание, как эозинофильный эзофагит. Эозинофилы — это белые кровяные клетки, которые при обычных обстоятельствах помогают изгонять гельминтов и других крупных паразитов; эти же клетки накапливаются в легких, носовых пазухах и кишечнике людей, страдающих аллергией.

В случае эозинофильного эзофагита эозинофилы перемещаются в пищевод, вызывая в нем воспаление и сужение. Со временем в слизистой оболочке пищевода образуются уплотнения, поэтому он становится волнистым, как стиральная доска. Люди с самой тяжелой формой этого заболевания не могут проглатывать пищу, поэтому им необходим искусственный пищевод, иначе они будут голодать.

Ученые до сих пор спорят, действительно ли это новое заболевание или его на первый взгляд неожиданное появление — следствие применения новых критериев диагностики, которые были четко определены только в 90-х годах. В ходе исследования, проведенного в Университете штата Огайо, был выполнен ретроспективный анализ биопсий за более чем десять лет. По результатам этого исследования было установлено, что повышение распространенности эозинофильного эзофагита действительно имело место[305]. Начиная с 1992 года количество случаев этого заболевания увеличилась в три раза, с 0,3 до 3,8% от общего числа пациентов, которым была сделана биопсия. Другие исследования, в ходе которых был выполнен анализ биопсий за более ранний период (биопсий, собранных в 80-х годах), также позволили сделать вывод, что распространенность этого заболевания действительно растет.

Как скоро наступают эпигенетические изменения, после того как микробное давление ослабевает? Ученые предположили, что контакты с микробами в начале жизни играют важнейшую роль в предотвращении аллергических заболеваний в более позднем возрасте. Детство, проведенное в сельских районах развивающихся стран, достаточно надежно предотвращает аллергические заболевания в зрелые годы, даже если человек переезжает в Лондон или Нью-Йорк. Однако более глубокие исследования с участием иммигрантов свидетельствуют о том, что такая неуязвимость не остается на всю жизнь.

Например, у азиатских иммигрантов в Мельбурне аллергические заболевания развиваются в прямой зависимости от длительности проживания в этом городе. Через десять лет примерно у 60% выходцев из Юго-Восточной Азии, не страдавших аллергией ранее, появляется сенная лихорадка[306]. У 15% — астматические хрипы. У азиатских подростков, которые прожили в Австралии от пяти до девяти лет, риск астмы увеличивается в два раза[307]. А проживание в Австралии от десяти до пятнадцати лет повышает этот риск в 3,5 раза.

Результаты исследований с участием иммигрантов в Швеции рисуют аналогичную картину[308]. В момент прибытия в страну мигранты из Африки, Азии и Ближнего Востока меньше подвержены аллергии, но у них повышенный уровень иммуноглобулина Е по сравнению со средним показателем в Швеции — возможно, это свидетельство их контактов с паразитами на родине. Однако у этих иммигрантов постепенно повышается склонность к развитию аллергических заболеваний. Через 2,5 года чувствительными к березовой пыльце становятся примерно 16% иммигрантов, а через 10,5 года — больше половины.

Одно из объяснений этой закономерности заключается в следующем: поскольку на родине иммигрантов отсутствует иммуностимуляция, направленная на защиту от аллергии, их иммунная система становится подверженной тем же ошибкам, которые свойственны «местной» иммунной системе. Появляется склонность к дисрегуляции. И хотя взрослые иммигранты, приезжающие в развитые страны, обычно остаются менее подверженными аллергическим заболеваниям по сравнению с местными жителями, их дети во многих случаях становятся более склонными к развитию аллергии, особенно если иммигранты приехали из тропических стран.

Неужели мы не можем повлиять на свою аллергическую судьбу?

Наслушавшись всех этих разговоров об эпигенетике, легко ощутить безысходность. Если я чихаю из-за воздействия, на которое не реагировала моя мама, разве есть надежда решить эту проблему? Ответ: да, надежда есть, причем обоснованная — может, не для вас самих, но для ваших детей. Теперь, когда ученые лучше понимают, когда именно наступает важный период иммунной пластичности, полное предотвращение аллергических заболеваний гораздо ближе к тому, чтобы стать реальностью. Окно возможностей, когда необходимо включить все правильные кнопки и повернуть нужные рычаги, открывается еще до того, как мы приходим в этот мир.

«В отличие от такой сложной задачи, как изменение генетического детерминизма, у женщины есть гораздо больше возможностей изменить внутриутробную среду так, чтобы обеспечить крепкое здоровье своему будущему ребенку», — пишет Дуэйн Александер, директор Национального института здоровья детей и развития человека[309]. А еще подумайте, насколько дешевле предотвратить развитие такой болезни, как астма, чем всю жизнь лечить ее. «Инвестиции в обеспечение здоровья эмбриона могут иметь более высокую норму прибыли, чем более традиционные инвестиции, например в образование», — отмечает экономист Колумбийского университета Дуглас Алмонд[310].

Возьмем в качестве примера упомянутое выше датское исследование, в ходе которого было установлено, что у детей, заболевших астмой к семилетнему возрасту, после рождения отмечались признаки легочной недостаточности. Ученые попытались вмешаться. Они ввели ингаляционные иммуносупрессанты детям, входящим в группу риска, однако эти стероиды не помогли. Даже в таком раннем возрасте болезнь уже достигла точки невозврата. Ученые пришли к выводу, что эффективное лечение астмы должно начинаться, по всей вероятности, еще до рождения ребенка.

К сожалению, прием пробиотиков беременными женщинами пока не обеспечил впечатляющих результатов. Тем не менее устойчивый превентивный эффект ухода за домашними животными говорит о том, что иммунотерапия в период беременности (либо посредством живых микробов, либо посредством того, что их имитирует) однажды станет важным способом предотвращения аллергических заболеваний, а может, и других болезней. Восстановите баланс иммунной системы матери — и у нее родится ребенок, защищенный от аллергических заболеваний.

Однако женщины, ознакомившись с гипотезой фетального происхождения, возможно, испытывали смешанные чувства. Если мама важнее всего, тогда она же и больше всех виновата, не так ли? Разве женщины должны еще о чем-то беспокоиться во время беременности? Неужели женщины потратили сотню лет на борьбу за социальное равенство только для того, чтобы их сразило нечто вроде биологического шовинизма?

Энни Мерфи Пол так пишет об этом в своей книге Origins: How the Nine Months Before Birth Shape the Rest of Our Lives («Истоки: как девять месяцев до момента рождения определяют всю нашу жизнь»): «Растущее осознание важности благополучия матери для плода должно побуждать нас предложить ей помощь, а не требовать от нее подчинения силе или наказывать ее»[311]. Более того, результаты упомянутых выше исследований свидетельствуют, что сторонние лица также оказывают непосредственное влияние на здоровье плода. Следовательно, если окружающая среда влияет на будущего ребенка через иммунную систему матери, тогда все элементы этой среды (супруги, братья и сестры, друзья, домашние животные, домашний скот) также оказывают влияние на плод. Если вы помните, относительная неуязвимость граждан стран бывшего Восточного блока перед аллергическими заболеваниями отчасти была связана с таким фактором, как скученность. Другими словами, ответственность за здоровье плода лежит не только на матери — все остальные также не совсем свободны от этой ответственности (вспомните хотя бы о пассивном курении). Обеспечивая формирование микробной экологии внешней среды, все сообщество, окружающее будущую мать, накладывает свой отпечаток (пусть даже и слабый) на развивающийся плод.

А теперь давайте вернемся к бактерии, которая передается орофекальным путем и которая, как свидетельствуют результаты многочисленных исследований, защищает от аллергических заболеваний, — к микробу со скверной репутацией, который зовется Helicobacter pylori.

Глава 8. Исчезающая микробиота

Врагом буду врагов твоих и противником противников твоих.

Исход 23:22[312]

Массовое вымирание, которое мы сейчас провоцируем, можно смягчить, если мы того захотим. В противном случае следующее столетие увидит окончание кайнозойской эры [эры млекопитающих] и наступление новой эры, которой будет свойственно не появление новых форм жизни, а биологическое истощение. Было бы более уместно называть ее «эремозойской[313] эрой», эрой одиночества.

Эдвард Осборн Уилсон[314]

* * *

В апреле 1982 года двое австралийских ученых наконец-то получили возможность сделать перерыв в работе. Робин Уоррен и его молодой стажер Барри Маршалл целый год пытались вырастить бактерию, которая, как они предполагали, приводит к развитию некоторых заболеваний. Однако, несмотря на все их усилия, микроорганизм расти не желал. Теперь, после длинного пасхального уик-энда, исследователи вернулись в лабораторию и обнаружили, что чашки Петри, в которых предполагалось выращивать бактерии на протяжении двух дней, простояли вместо этого три дня. А бактерия, которая до тех пор сопротивлялась попыткам ее вырастить, начала активно размножаться.

Несколько лет назад Уоррен выявил странную спиралевидную бактерию в желудках пациентов, страдавших язвой и гастритом. Желудок, бурлящий котел с соляной кислотой, принято было считать адской средой для любых форм жизни, даже для микробов. Однако создавалось впечатление, что эта бактерия чувствует себя в желудке как дома. Она использует для передвижения струновидные жгутики и внедряется в слой слизи, покрывающей стенку желудка. Больше всего Уоррена озадачивало то, что он обнаруживал эту бактерию только у пациентов, желудки которых были в язвах или раздражены. У него возникла мысль, что именно бактерия может быть причиной подобных заболеваний.

Гипотеза, что микробы вызывают язву, противоречила сложившимся в этой области представлениям. Члены медицинского сообщества знали, что причиной язвы являются питание и стресс. Даже древние греки обратили внимание на то, что люди, которые пережили войну и испытали в этот период крайнее напряжение, гораздо чаще страдали от этого заболевания. К 80-м годам врачи уже много лет успешно лечили язву — не антибиотиками, а антацидами и лекарственными препаратами, регулирующими выработку кислоты. Безусловно, врачей должно было беспокоить, что после прекращения приема этих препаратов болезнь возвращалась. Однако они, по всей вероятности, относили этот факт на счет возврата к старым привычкам: потреблению соленой, жирной пищи и чрезмерному эмоциональному напряжению.

По этой причине, когда в 1983 году Уоррен и Маршалл предположили, что язву может вызывать инфекция, эта идея встретила определенное сопротивление[315]. Безусловно, найденная ими бактерия действительно может обитать в желудке человека, но Уоррен и Маршалл не представили никаких доказательств того, что она является причиной болезни.

Немного упав духом, ученые вернулись в лабораторию. Им необходимо было доказать наличие причинно-следственной связи. Они попытались инфицировать этой бактерией животных, но она в них не приживалась. Маршалл пришел к выводу, что, имея дело с микробом с таким темпераментом, придется провести эксперимент на людях, и решил заразить себя. В 1984 году он выпил бульон с бактериями, взятыми из желудка страдающего язвой пациента. Маршалл рассчитывал, что симптомы появятся только некоторое время спустя. Однако уже через пять дней он почувствовал неприятное ощущение в желудке, и у него пропал аппетит. Друзья обратили внимание, что у Маршалла неприятный запах изо рта, а эндоскопия показала явные признаки воспаления.

На этот раз в научных кругах обратили внимание на происходящее. Бактерию назвали «хеликобактер пилори» — Helicobacter pylori, что означает на обычном языке «спиралевидная бактерия в желудке (pyloris)». Это открытие опровергло распространенные представления. По всей вероятности, бактериальная инфекция могла быть причиной язвы.

Однако ученые с самого начала понимали, что H. pylori функционирует не так, как другие возбудители инфекции. Она не оказывает такого разрушительного воздействия, как вирус оспы, и не размножается по экспоненциальному закону, как Yersinia pestis — бактерия, вызывающая бубонную чуму. После первого заражения у человека не вырабатывается иммунитет к ней. H. pylori навсегда поселяется в желудке человека, неизменно уклоняясь от воздействия иммунной системы. Кроме того, эта бактерия образует устойчивую популяцию. В действительности (если оставить в стороне опыт Маршалла) вы можете даже не заметить, когда эта бактерия колонизирует ваш желудок. Может пройти много десятилетий, прежде чем появятся симптомы: когда воспаленные участки превратятся в язвы и начнут кровоточить.

Тем не менее вскоре ученые обнаружили, что H. pylori — причина серьезных заболеваний и страданий во всем мире. На нее приходятся почти все случаи язвы желудка, за исключением тех случаев, когда болезнь вызвана медикаментами. Эта же бактерия способствует развитию язвы двенадцатиперстной кишки — эрозии участка кишечника, расположенного непосредственно после желудка. И хотя H. pylori не приводит к образованию язв у большинства своих хозяев, она почти всегда вызывает гастрит — слабое воспаление слизистой оболочки желудка.

Ученые поняли также, что эта бактерия больше всего распространена среди бедняков во всем мире[316]. Оказалось, что она есть у половины человечества, но большинство этих людей живет в развивающихся странах. Исследования показали, что в Индии, например, четыре из пяти человек являются ее носителями, тогда как в Дании она есть только у каждого четвертого. Страны с переходной экономикой оказались где-то посередине, причем представители высших слоев населения, которые обычно начинали пользоваться преимуществами улучшения санитарно-гигиенических условий раньше низших классов, первыми избавлялись от H. pylori[317].

Однако следует обратить внимание на то, что в развитых странах этот патоген начал исчезать до того, как кто-либо узнал о его существовании. Например, в Западной Европе и США H. pylori была обнаружена у более чем половины людей в возрасте 60 лет и только у десятой части детей. (Для сравнения: в развивающихся странах примерно у двух третей десятилетних детей тест на наличие этой бактерии давал положительный результат.) Тот факт, что улучшение санитарно-гигиенических условий положило начало уничтожению этой бактерии, позволил всему миру вздохнуть с облегчением. Однако распространенность болезней, связанных с H. pylori, продолжала повышаться. Ученые обнаружили, что дети, ставшие носителями H. pylori, развиваются медленнее, чем их ровесники, у которых нет этой бактерии[318]. Кроме того, вызванное ею воспаление, продолжающееся всю жизнь, служит причиной предрасположенности к развитию рака желудка, особенно беспощадной злокачественной опухоли. Во многих случаях к тому времени, когда врачи диагностировали рак желудка, опухоль становилась слишком большой и распространялась на другие органы. На столь поздней стадии врачи уже не могли ничего сделать.

В 1994 году Международное агентство по изучению онкологических заболеваний, входящее в состав Всемирной организации здравоохранения, внесло H. pylori в список канцерогенов первой группы наряду с асбестом, формальдегидом и радиоактивными побочными продуктами ядерного распада, такими как стронций-90. В 1995 году исследовательское агентство «Национальные институты здравоохранения» организовало конференцию, посвященную разработке протокола лечения. Эксперты официально признали антибиотики методом лечения язвы. Робин Уоррен и Барри Маршалл, которые, «будучи людьми с подготовленным умом, проявили упорство в борьбе с устоявшимися догмами», получили Нобелевскую премию по медицине в 2005 году.

Сага о бактерии H. pylori была весьма волнующей. Она говорила, что эпоха «охотников на микробов» (микробиологов конца XIX — начала ХХ столетия, которые доказали, что микробы являются причиной многих заболеваний) еще не завершилась. Микробы по-прежнему необходимо идентифицировать, их распространение останавливать, а болезни, которые они вызывают, предотвращать. Традиционная детективная работа (научная погоня за микробами) все еще может улучшить здоровье людей.

«На мой взгляд, H. pylori — это, по всей вероятности, первая в своем роде медленно действующая бактерия, на которую может приходиться ряд сложных заболеваний, распространенных в настоящее время», — написал микробиолог Мартин Блейзер в статье, опубликованной в 1996 году в Scientific American, где кратко сформулировал эту идею[319].

Однако в ретроспективе на слова Блейзера стоит обратить внимание по другой причине. Примерно десять лет спустя он высказал совершенно другую точку зрения. Он не отрицал, что H. pylori является причиной развития болезней — такое может происходить и действительно происходит. Но он утверждал, что изгнание этой бактерии из желудка человека повлекло за собой новые заболевания, главное из которых — астма.

Мы проанализируем детали этой идеи Блейзера немного ниже, но сейчас запомните основополагающее правило коэволюции: любой комменсал, к которому толерантен его хозяин, по всей вероятности, активизирует регуляторные цепи иммунной системы. А как мы уже неоднократно видели, усиление этих цепей предотвращает воспалительные заболевания, в частности астму.

Может ли «желудочный демон» приносить пользу?

Сегодня на H. pylori возлагают ответственность примерно за 63% случаев рака желудка, что составляет около 5,5% злокачественных опухолей, поражающих человека[320]. Ученые предполагают, что этот микроорганизм вызывает ряд других болезней, от рака поджелудочной железы (одного из самых опасных видов рака) до болезни Паркинсона и сердечно-сосудистых заболеваний. Многие считают эту бактерию проблемой общественного здравоохранения, особенно в развивающихся странах, где уровень ее распространенности остается высоким. Один ученый называет H. pylori желудочным демоном.

Именно поэтому в один прохладный день в начале сентября 2010 года я с некоторым нетерпением приехал на совещание в лабораторию Мартина Блейзера в Школе медицины Нью-Йоркского университета, посвященное не уничтожению, а намеренному внедрению H. pylori.

Помещение в госпитале для ветеранов в Ист-Твентис, в котором проходит совещание, выглядит как типичное учреждение. Сабин Кинесбергер, постдокторант, выводит графики на большой экран. Она занимается генетическим выращиванием штамма H. pylori, который вырабатывает белки гораздо более опасной бактерии — Campylobacter jejuni, вызывающей диарею. Обоснование этого подхода носит двоякий характер: одна инъекция не обеспечивает вакцинацию против таких патогенов, как C. jejuni. Иммунная система либо забывает о них, либо не видит их достаточно четко с самого начала. В итоге человек может часто болеть из-за одного и того же микроорганизма.

Однако Кинесбергер считает, что постоянная стимуляция иммунной системы позволяет сорвать эту шапку-невидимку. Иначе говоря, такая стимуляция представляет собой постоянное напоминание о том, как выглядит этот патоген. Как можно обеспечить такую иммуностимуляцию, не прибегая к ежедневным инъекциям? Для этого можно ввести H. pylori. Кинесбергер надеется, что ей удастся внедрить штамм-химеру H. pylori (бактерию, которая достаточно похожа на C. jejuni), для того чтобы напоминать иммунной системе о реальной бактерии C. jejuni.

Сегодня, когда Сабин Кинесбергер представляет вниманию присутствующих результаты предварительных испытаний на мышах, всех интересует ответ на следующий вопрос: выработался ли у зараженных H. pylori мышей иммунитет на C. jejuni?

Блейзер и его давний коллега Гильермо Перес-Перес засыпают Кинесбергер вопросами. Возможно, следовало бы провести контрольное испытание с применением мертвых микроорганизмов, спрашивает Перес-Перес. В противном случае разве может она быть уверена в том, что наблюдает результаты колонизации живыми микроорганизмами? Блейзер прибавляет, что Кинесбергер понадобится самовоспроизводящийся микроорганизм, чтобы все это сработало. Может ли она подтвердить, что эта бактерия воспроизводится? Однако никто из присутствующих не критикует идею, которая меняет всю парадигму: введение канцерогена в кишечник в надежде на укрепление здоровья. (В Австралии Барри Маршалл применяет аналогичный подход — создает штамм-химеру H. pylori, вырабатывающий белки вируса гриппа[321].)

Я задаю вопрос: почему выбор пал именно на H. pylori, а не на какой-либо другой микроб с менее зловещей репутацией?

«Мы глубоко убеждены в том, что Helicobacter pylori приносит определенную пользу, что это не патоген», — отвечает Кинесбергер, имея в виду способность этой бактерии выживать там, где мало что может выжить. Она утверждает, что, поскольку эта бактерия доминирует в такой нише, как желудок, значит, она является его неотъемлемой частью — другими словами, она необходима нам (хозяевам) в этом месте.

Как эти еретические идеи стали основополагающими представлениями в лаборатории Блейзера?

От назойливой интуиции к доказательствам на людях

Блейзер обладает уникальной способностью вспоминать события, происходившие десятки лет назад. Именно поэтому он связывает свои первые подозрения о том, что отношения H. pylori с хозяином в лице человека могут быть более сложными, чем, скажем, в случае оспы, с разговором, который состоялся у него с наставником и кумиром микробиологом Стэнли Фолкоу в конце 80-х годов.

Фолкоу пытался анализировать вызывающие болезни патогены в более широком эволюционном контексте. А согласно таким представлениям, если тот или иной микроб заражает человека на протяжении десятков тысяч лет (как H. pylori), но при этом вызывает болезни только у 10–15% колонизированных хозяев, то он, строго говоря, не является патогеном — вредным микробом. Эти отношения граничат с комменсализмом и, кто знает, может, даже с мутуализмом.

В ответ на нервные смешки студентов-медиков Фолкоу, который читал лекции в Стэнфордском университете, сказал, что «болезнь — это отвлекающий маневр». Наш страх перед болезнью мешает нам по-настоящему понять характер этих отношений.

Однажды вечером за стаканчиком Фолкоу и Блейзер начали обсуждать необычную биологию H. pylori. Этой бактерии свойственно поразительное разнообразие. В то время никто не знал, как долго H. pylori обитает в желудке человека, но в целом истинные патогены относятся к числу клональных организмов. Такие микроорганизмы активно самовоспроизводятся (подобно раковым клеткам); при этом каждое новое поколение — копия предыдущего. С другой стороны, H. pylori демонстрирует необычайное разнообразие среди разных групп населения. (Со временем ученые начали называть разные штаммы расами.) Таким образом, если бактерия не выглядит как патоген и не действует как патоген, патоген ли она на самом деле?

После того разговора с Фолкоу этот вопрос не давал Блейзеру покоя. Однако нужно было еще многое узнать о бактерии H. pylori как о поразившем человечество бедствии, которое вызывает рак и язву, — и Блейзер сразу же погрузился в исследования. Воспользовавшись собственной кровью (оказалось, что у него есть H. pylori), Блейзер вместе с Пересом-Пересом разработал метод обнаружения инфекции посредством антител, что было шагом вперед по сравнению с методом взятия биопсии через гортань, широко применявшимся до тех пор. В ходе исследования, которое Блейзер провел в 90-х годах с участием группы американцев японского происхождения, родившихся на Гавайях, была установлена прочная связь между H. pylori и раком желудка[322]. У тех участников исследования, которые стали хозяевами этой бактерии, вероятность развития этой злокачественной опухоли была в шесть раз выше.

А в 1993 году вместе с итальянской группой Блейзер идентифицировал один из факторов вирулентности H. pylori — вызывающий раздражение белок, который эта бактерия внедряет в слизистую оболочку желудка[323]. Исследователи обозначили этот фактор термином «цитотоксин-ассоциированный ген А» (cytotoxin-associated gene A, CagA). Штаммы, содержащие CagA, вызывают сильное воспаление. Наличие CagA-позитивного штамма примерно в два раза увеличивает риск рака желудка по сравнению со штаммами, не имеющими этого гена. Если и существует особенно пагубная «раса» H. pylori, то это именно она. Оказалось, что у самого Блейзера также CagA-позитивный штамм. И хотя у него никогда не было никаких симптомов, он решил избавиться от нее.

В общем, Блейзер сделал успешную карьеру, помогая составить перечень ужасов этого желудочного врага рода человеческого. Тем не менее его сомнения по поводу однозначной демонизации этой бактерии продолжали усиливаться. Начнем с того, что связанные с H. pylori заболевания в большинстве случаев поражают людей преклонного возраста. Две трети случаев рака желудка приходится на людей в возрасте старше 65 лет. Однако люди только недавно начали жить дольше шестидесяти. Другими словами, на протяжении большей части эволюции человека бактерия H. pylori не вызывала рак желудка, а значит, естественный отбор практически не заметил ее присутствия. В связи с этим возник следующий вопрос: что делает эта бактерия в период сосуществования с хозяином до появления болезни, то есть на протяжении шестидесяти, в некоторых случаях — семидесяти лет? Приносит ли она какую-то пользу?

Болезнь состоятельных белых мужчин

Первое убедительное доказательство того, что H. pylori — нечто большее, чем просто хладнокровный убийца, появилось в конце 90-х годов. К этому моменту существенно повысилась распространенность такого заболевания, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), которую в обиходе называют изжогой. Это заболевание, впервые описанное в 30-х годах, обусловлено оттоком желудочного сока в пищевод. Постоянное раздражение меняет структуру ткани, что приводит к развитию состояния, известного как «пищевод Барретта». Образование пищевода Барретта, в свою очередь, повышает риск развития рака пищевода. И даже несмотря на то, что в ХХ столетии распространенность рака желудка в развитых странах сократилась, количество случаев этих в прошлом редких заболеваний увеличилось. Хотя рак пищевода в целом поражал не так уж много людей, в 90-х годах аденокарцинома пищевода (особо агрессивная форма рака) распространялась в США быстрее остальных злокачественных опухолей.

Эпидемиологи обратили внимание на то, что распространенность пищевода Барретта обратно пропорциональна распространенности язвы и рака желудка[324]. У людей, страдающих раком или язвой желудка, в большинстве случаев не было гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, и наоборот. К тому же бактерия H. pylori получила репутацию болезни бедных людей, а ГЭРБ и рак пищевода были известны как болезни состоятельных белых мужчин[325]. Может, это нечто большее, чем случайная закономерность? Действительно ли H. pylori защищает от ГЭРБ и связанных с этим состоянием злокачественных опухолей?

Проанализировав сложившуюся ситуацию, Блейзер и его коллеги обнаружили, что у людей, зараженных H. pylori, гораздо реже бывает ГЭРБ и рак пищевода[326]. Интересно то, что самая сильная взаимосвязь имела место в случае носителей самых вирулентных, CagA-позитивных штаммов. Создавалось впечатление, что чем больше эта бактерия взаимодействуют со слизистой оболочкой желудка, тем больше она защищает от ГЭРБ и злокачественных опухолей, связанных с этим заболеванием.

Как H. pylori предотвращает эти болезни? Эта бактерия регулирует кислотность желудка, причем не из чувства милосердия к хозяину, а в собственных интересах. Бактерии H. pylori необходимо достаточно соляной кислоты, чтобы держать соперников на расстоянии, но не слишком много, чтобы она сама могла жить в этой среде. Поэтому, когда уровень кислотности желудка становится слишком высоким, H. pylori приближается к слизистой оболочке желудка и вмешивается в процесс выработки кислоты. И когда время от времени происходит отток желудочного сока в пищевод, из-за более низкой кислотности он оказывает не столь раздражающее воздействие. (Блейзер говорит, что у него кислотный рефлюкс начался через полгода после того, как он вылечил хеликобактерную инфекцию.)

Во многом подобно тому, как Джоэл Уэйнсток и Дэвид Причард предположили, что мы полагаемся на гельминтов в формировании регуляторных цепей иммунной системы, Блейзер считал, что люди, по всей вероятности, включили такую бактериальную регуляцию желудка в свою повседневную жизнь. Теперь мы зависим от H. pylori в плане поддержания оптимальной кислотности.

Безусловно, этот аргумент подразумевал, что мы являемся носителями H. pylori со времен палеолита — предположение, которое в конце 90-х оставалось неподтвержденным. Ситуация изменилась, когда в начале нового тысячелетия Мария Глория Домингес-Белло выделила свойственный только американским индейцам штамм H. pylori, обнаружив его у членов племени, живущего в венесуэльской Амазонии[327]. В отличие от тех особей этой бактерии, которые были взяты у метисов Каракаса и напоминали H. pylori африканцев и европейцев, штамм, взятый у американских индейцев, был похож на штаммы из Восточной Азии. Азиатское происхождение этого штамма давало веские основания предполагать, что предки американских индейцев перенесли эту бактерию через Берингию, когда колонизировали Северную Америку двенадцать тысяч лет назад. Другими словами, эта бактерия поселилась в желудке человека до одомашнивания животных. Мы не получили ее от коров, лошадей или свиней.

В дальнейшем ряд генетических исследований закрепил место этой бактерии в пантеоне спутников, сопровождавших Homo sapiens во время миграции из Африки. Генетики обнаружили, что существует семь дочерних штаммов H. pylori, причем все они, как и сами люди, происходят от африканских штаммов[328]. По информации, записанной в H. pylori, ученые смогли отследить крупные потоки миграции человека, такие как расселение земледельцев банту из Западной Африки на юг и восток около 4000 лет назад; миграция земледельцев ближневосточного происхождения в эпоху неолита на северо-запад Европы, начавшаяся около 8500 лет назад; великое расселение полинезийцев с территории современного Тайваня на юго-восток по южной части Тихого океана, начавшееся 5000 лет назад; колонизация Австралии и Северной Америки европейцами на протяжении последних четырехсот лет, а также насильственное перемещение обитателей Западной Африки в Северную и Южную Америку в этот же период.

Порой бактерия H. pylori поднимала неудобные вопросы. В одном случае у белого мужчины из Теннесси был обнаружен африканский штамм H. pylori[329]. Можно ли отнести это на счет его смешанных корней из далекого прошлого? Или, может быть, это явное несоответствие обусловлено распространенной на юге давней традицией, когда рабыни-афроамериканки присматривали за белыми детьми?

А в 2007 году ученые датировали появление последнего общего предка всех человеческих штаммов H. pylori: 58 000 лет назад в Восточной Африке[330].

Тем временем ученые разных стран проанализировали представителей мира животных (китов, приматов, грызунов, коров, собак, свиней и даже некоторых птиц) и обнаружили у них уникальные виды хеликобактера. Некоторые из этих видов позволили уточнить некоторые аспекты древней эволюции человека. Оказалось, например, что хеликобактер гепардов происходит от человеческой версии этой бактерии. Дивергенция этих двух штаммов произошла около 200 000 лет назад. Может, эти африканские кошки питались Homo sapiens? Или причиной была межвидовая копрофагия, когда один вид поедает экскременты другого?

Для Блейзера наша давняя связь с этой бактерией означала, что гастрит (хроническое, слабое, во многих случаях бессимптомное воспаление, вызванное H. pylori) — это, по всей вероятности, эволюционная норма. Теперь же, впервые за весь период эволюции человека, большинство детей (в развитых странах — более 90%) оказались без этой иммунной активации. Блейзер предположил, что новый «постсовременный» желудок непременно будет испытывать последствия этого, и начал анализировать другие заболевания, распространенность которых загадочным образом повысилась в конце ХХ столетия — в тот же период, когда снизилась распространенность H. pylori. Его внимание сразу же привлекла эпидемия астмы.

Предотвращает ли «желудочный демон» астму и аллергию?

В 1951 году, в первое десятилетие холодной войны, математик Джон Форбс Нэш обратил внимание на то, что порой соперники вопреки всем ожиданиям в конечном счете начинают сотрудничать. Он описал ситуацию, в которой оба участника игры знают стратегию друг друга, но, поскольку изменение собственной стратегии не дает никаких преимуществ, они, несмотря на свою осведомленность, придерживаются выбранного курса. Такая ситуация стала известна как «равновесие Нэша»: два (или более) участника игры на определенном уровне поддерживают сотрудничество, поскольку оно обеспечивает всем самые лучшие результаты.

В 1994 году за это и другие открытия Нэшу была присуждена Нобелевская премия по экономике. Блейзер считал взаимосвязь между H. pylori и хозяином в лице человека биологическим равновесием Нэша. Однако он знал, что, тогда как в теории игр конкурирующие участники игры не меняются, поняв стратегию соперников, любой организм, закрепившийся в другом организме, меняет своего хозяина. Такое равновесие Нэша подразумевало определенный уровень взаимной тонкой настройки, и Блейзер искал доказательства этого в данных о распространенности астмы и заражения H. pylori.

Блейзер провел три исследования: одно вместе с пульмонологом Джоан Рейбман и два — с эпидемиологом Ю Чен[331]. Он сделал объектом своих исследований жителей Нью-Йорка, страдающих астмой, и проанализировал в связи с этим данные пятнадцати тысяч пациентов, собранные в ходе Национального исследования состояния здоровья и питания населения — периодического обследования американцев, которое проводит Центр по контролю заболеваемости. (Это было то самое исследование, результаты которого использовал Паоло Матрикарди для установления связи между орофекальными патогенами и защитой от аллергических заболеваний.) По итогам всех трех исследований было установлено, что носители H. pylori меньше подвержены аллергическим заболеваниям. Результаты исследований NHANES, в ходе которых учитывались такие факторы, как курение, индекс массы тела и социально-экономическое положение, были особенно убедительными. У подростков — носителей H. pylori вероятность развития бронхиальной обструкции была на треть ниже, а вероятность аллергических заболеваний пазух носа в два раза ниже. У детей младше пяти лет защитный эффект H. pylori был еще сильнее: риск аллергических заболеваний оказался у них на 40% ниже по сравнению с детьми, у которых не было H. pylori.

Безусловно, эта бактерия могла быть признаком чего-то другого — например, высокого содержания микробов или других орофекальных патогенов в доме. Однако одно наблюдение свидетельствовало о том, что сама бактерия H. pylori обеспечивает защиту: более вирулентные CagA-позитивные штаммы наиболее эффективно сокращали риск астмы. Создавалось впечатление, что чем больше эта бактерия взаимодействует с иммунной системой человека, тем меньше вероятность развития аллергических заболеваний.

Другие исследования подтвердили выводы Блейзера. В Финляндии ученые проанализировали сыворотку, которую собирали и сохраняли начиная с 70-х годов[332]. Со временем у молодых финнов содержание иммуноглобулина Е, специфического для березовой пыльцы и других аллергенов, увеличилось более чем в три раза, однако носители H. pylori приспособились к общей тенденции повышения аллергической чувствительности. В ходе сквозных выборочных исследований, проведенных в Великобритании, Германии и Японии, также было обнаружено, что H. pylori защищает от аллергических заболеваний[333].

Тем не менее некоторые ученые остались при своем мнении. Дэвид Грэм из Медицинского колледжа Бэйлора в Хьюстоне считал, что H. pylori — всего лишь «суррогат гигиенической гипотезы», а не бактерия, обеспечивающая защиту от некоторых заболеваний. По его мнению, смягчение позиции Блейзера по отношению к этому микробу может причинить большой вред, если люди начнут отказываться от устранения этого признанного канцерогена. Грэм поставил перед собой цель опровергнуть, как он выразился, «неправильные попытки возложить вину за некоторые проблемы, с которыми сталкивается современный мир, на патоген, который несет ответственность за огромные страдания, высокую заболеваемость и смертность»[334]. И он отправился в Малайзию.

По какой-то причине среди обитателей северного полуострова Малайзии (у границы с Таиландом) естественным образом сформировался низкий уровень распространенности H. рylori — ее носителем был лишь каждый двадцатый[335]. В этой стране отмечался также относительно низкий уровень распространенности астмы: это заболевание было обнаружено немногим чаще чем у каждого двадцатого малайского ребенка — в четыре раза меньше, чем в развитых странах наподобие Великобритании. Грэм считал, что, если Блейзер прав, риск астмы у малайцев должен быть сравнительно высок. Поскольку в действительности они в меньшей степени подвержены развитию астмы, это доказывает ошибочность выводов Блейзера. Следовательно, «гипотеза катастрофических последствий», как он это назвал, не имеет под собой оснований.

Однако на самом деле исследование Грэма не позволяло сделать однозначные выводы. Он не сравнивал напрямую носителей H. pylori и тех людей, у которых этой бактерии не было, а ведь это крайне важное сравнение. Кроме того, согласно теории Блейзера H. pylori защищает только те человеческие популяции, которые эволюционировали вместе с этой бактерией. Популяции, которые по естественным причинам оставались свободными от H. pylori (как эта группа малайцев), не попали в зависимость от нее. В более широком контексте, как мы уже видели, наличие нескольких «старых друзей» сокращает риск развития аллергических заболеваний. Безусловно, та группа населения, которую изучал Грэм, подвергалась воздействию других защитных факторов — паразиты, тесные контакты с животными и различные микробы в воде и почве. Без учета этих факторов воздействия несостоявшееся опровержение Грэма оказалось довольно далеким от истины.

Между тем эксперименты начали прояснять вопрос, какие механизмы использует H. pylori, чтобы на всю жизнь закрепиться в организме хозяина. Оказалось, что эта бактерия активирует клетки, которые, как показали многочисленные исследования, предотвращают аллергические и аутоиммунные заболевания: регуляторные Т-клетки.

Хеликобактер, творец регуляторных сетей

Я встретился с Карен Робинсон в ее просторном кабинете в белоснежном исследовательском здании Ноттингемского университета в Англии. Карен говорит медленно и вдумчиво, как будто выбирая слова после долгих размышлений. Эта привычка подчеркивает ее исключительную терпеливость. Однако мой интерес к потенциальным преимуществам H. pylori (предметной области Карен) заметно взволновал ее.

С самого начала Робинсон всячески старается донести мысль о том, что даже если H. pylori предотвращает аллергические заболевания и неизвестно что еще, в данный момент все это по-прежнему носит весьма теоретический характер. С таким заболеванием, как рак желудка, шутить нельзя. Его очень трудно обнаружить на ранних стадиях. А в зависимости от того, на какой стадии находится это заболевание и какую часть желудка оно поражает, методы лечения, в том числе удаление желудка, химиотерапия и рентгенотерапия, варьируют от неприятных и отчасти эффективных до мучительных и совершенно неэффективных. Итог: рак желудка — это злокачественная опухоль, которой необходимо всячески избегать. Столетие назад этот вид рака убивал больше американских мужчин, чем все остальные, и до сих пор остается в развивающихся странах главным убийцей мужчин старше 65 лет. Робинсон беспокоится, что люди, прочитавшие о нюансах заражения H. pylori, могут отказаться ее уничтожать.

В связи с этим внесем ясность: если у вас язва и врач советует вам вылечить заражение H. pylori, сделайте это, даже если вы прочитали эту книгу, согласны с представленными в ней доводами и считаете эту бактерию частью естественной микрофлоры человека. Прислушайтесь к своему врачу. Даже «старые друзья» могут выступить против нас.

А теперь давайте во всем разберемся.

Когда несколько лет назад Робинсон начала изучать H. pylori, было очевидно, что на самом деле никто не понимает, какова естественная реакция организма на эту бактерию. Ученые сочиняли многочисленные доклады о воспалении, которое на протяжении жизни перерастает в такие заболевания, как гастрит, язва и рак. Однако многие люди (по существу, большинство) являются носителями H. pylori без всяких осложнений. Чем же отличается иммунный ответ тех, кто спокойно предоставляет убежище этим бактериям, от реакции тех, у кого возникают проблемы?

В поисках ответа Робинсон изучила пациентов, у которых заражение H. pylori протекало без всяких симптомов. Оказалось, что успешные носители этой бактерии приветствуют ее противовоспалительными, а не воспалительными сигналами[336]. С другой стороны, у людей, страдающих пептической язвой, наступает агрессивный иммунный ответ. От чего зависят столь разные результаты? У пациентов с пептической язвой оказалось на 60% меньше регуляторных Т-клеток, чем у бессимптомных носителей. Строго говоря, язва возникает не по причине H. pylori. Очаги поражения — это скорее следствие собственного иммунного ответа человека. «Воспалительный ответ разрушает бактерии, — говорит Робинсон, — но при этом вредит человеку». Люди, которые мирно сосуществуют с H. pylori, добиваются этого посредством одностороннего прекращения огня. Не получая явных уступок со стороны этой бактерии, они сдерживают свою реакцию.

Когда Робинсон сопоставила данные бессимптомных носителей H. pylori с данными неинфицированных членов контрольной группы, стало очевидным ключевое различие, имеющее решающее значение для понимания того, как H. pylori может предотвращать астму. В крови инфицированных пациентов было в три раза больше регуляторных Т-клеток по сравнению с пациентами, которые не имели H. pylori. Может, именно эти дополнительные супрессорные клетки защищают от аллергии? У мышей заражение H. pylori снижало риск аллергической сенсибилизации на пылевых клещей почти на 40%[337]. Примерно такое же снижение риска обнаружил Блейзер у американских детей, ставших носителями H. pylori.

За пределами Великобритании защитный эффект H. pylori был еще более сильным. В сотрудничестве с учеными из Эфиопии Робинсон организовала проспективное исследование. Ее эфиопские коллеги следили за состоянием здоровья почти девяти сотен детей от момента рождения до трех лет[338]. К этому возрасту две пятых детей стали носителям H. pylori. С учетом таких факторов, как гельминты, другие бактерии, предположительно защищающие от аллергических заболеваний, а также социально-экономическое положение, ученые пришли к выводу, что приобретение H. pylori в начале жизни снижает риск развития атопического дерматита и респираторных аллергических заболеваний более чем в два раза.

Что же все-таки можно сказать о язве? Почему некоторые носители H. pylori реагируют на присутствие этой бактерии воспалением и у них появляются очаги поражения, тогда как другие прекрасно ладят с ней? По всей вероятности, определенную роль в этом играет генетика. Сталкиваясь с H. pylori, разные генотипы реагируют либо более сильным, либо более слабым воспалением.

Однако более интересная возможность, чем гены, связана со временем появления бактерии в организме человека. Анне Мюллер из Цюрихского университета пришла к выводу о том, что чем раньше H. pylori колонизирует хозяина, тем более толерантен хозяин к этой бактерии[339]. Мышам, которых бактерия H. pylori колонизировала в момент рождения, был причинен гораздо меньший ущерб по сравнению с мышами, колонизированными в более позднем возрасте. По всей вероятности, в зрелом возрасте они будут также меньше подвержены развитию рака желудка.

«Конечные результаты взаимодействия между хозяином и патогеном существенно различаются в зависимости от времени колонизации», — говорит Мюллер. Время также играло важную роль в предотвращении аллергических заболеваний. Подверженные развитию астмы мыши, получившие эту бактерию на самом раннем этапе, были больше всего защищены от бронхиальной обструкции впоследствии. По существу, ранняя колонизация хозяина бактериями H. pylori приводила к активизации регуляторной сети хозяина, но при этом вызывала относительно слабое воспаление. В случае более поздней колонизации и более сильного воспаления реакция хозяина меньше защищала от аллергических заболеваний и в большей степени была предиктором рака. Мюллер утверждает, что у людей аналогичный период может приходиться на первый год жизни, в течение которого во многих менее развитых странах дети до сих пор заражаются H. pylori.

Мюллер сделала еще одно важное открытие. Когда она устранила инфекцию H. pylori посредством антибиотиков, популяция Т-клеток резко сократилась, а неуязвимость к астме исчезла. У мышей, в анамнезе которых не было астмы, началась бронхиальная обструкция. Вывод: подверженных развитию астмы мышей необходимо было постоянно подвергать воздействию этой бактерии, чтобы предотвратить заболевание. Экстраполируя, можно сделать вывод, что людям с врожденной склонностью к развитию астмы также может понадобиться стимуляция, чтобы они могли избежать болезни.

«Одноразовая инъекция не сработает, — говорит Мюллер, размышляя о возможных методах лечения. — Регуляторные Т-клетки определенно зависят от постоянной стимуляции». Блейзер был провидцем: только колонизация живой бактерией обеспечивает требуемый результат.

Работа Мюллер помогла объяснить еще один феномен, вызвавший горячие дискуссии, — так называемую африканскую загадку.

Почему у африканцев не бывает рака желудка?

Когда стало очевидным, что половина людей, населяющих нашу планету, являются носителями H. pylori и что большинство носителей этой бактерии живут в развивающихся странах, некоторых поразил тот факт, что у огромного количества представителей этой инфицированной части человечества не развиваются болезни. В 1992 году британский ученый С. Холкомб назвал этот феномен африканской загадкой[340]. В странах Африки к югу от Сахары, большинство жителей которых становятся носителями этой бактерии в раннем возрасте, распространенность рака желудка остается на удивление низкой — гораздо ниже по сравнению с тем, чего можно было бы ожидать с учетом почти повсеместного распространения этого заболевания.

«Важнее всего то, что данные из Африки подчеркивают многофакторную природу развития пептической язвы и рака желудка, — отметил Холкомб. — Воздействие H. pylori проявляется в сочетании с другими факторами окружающей среды, а также социальными и генетическими факторами».

Один из альтернативных вариантов объяснения был таким: африканцы не живут достаточно долго, чтобы заболеть раком желудка. Средняя продолжительность жизни в Нигерии на тот момент действительно составляла 55 лет, что подкрепляло этот аргумент, поскольку рак желудка поражает в основном людей старше шестидесяти пяти. Однако небольшая продолжительность жизни не могла полностью объяснить эту загадку. Начнем с того, что, хотя африканцы становятся носителями H. pylori на 20–30 лет раньше, чем жители Запада, у них не развиваются заболевания, предшествующие раку желудка.

Между тем в Южной Африке, где до начала эпидемии ВИЧ средняя продолжительность жизни была относительно высокой для стран Африки к югу от Сахары (63 года для мужчин), ученые обратили внимание на то, что африканцы реагируют на заражение H. pylori иначе, чем европейцы[341]. Они не предпринимали полномасштабного наступления по всему фронту. Предположительно именно такой полутолерантный ответ делал эту бактерию менее канцерогенной.

Между тем продолжали появляться и другие загадки, связанные с H. pylori. После публикации работы Холкомба ученые обнаружили азиатскую загадку, индийскую загадку, а также то, что можно обозначить как «загадка крупных свободно живущих кошачьих»[342]. Зоологи обратили внимание на то, что, как и у человека, вид H. heilmannii, живущий внутри крупных африканских кошачьих, вызывает различные заболевания у живущих в неволе гепардов. Болезни, связанные с хеликобактером, — основная причина смерти в некоторых популяциях, содержащихся в неволе. С другой стороны, у диких гепардов возникает мало проблем в связи с ролью хозяев H. heilmannii. В чем же разница?

Работа Анне Мюллер раскрыла механизм, благодаря которому заражение этой бактерией в раннем возрасте носит менее патогенный характер и в то же время защищает от астмы: толерантный иммунный ответ на бактериальную колонизацию. Кроме того, работа Мюллер позволила сделать интересное предположение: в прошлом бактерия H. pylori не была причиной заболеваний даже на Западе, и где-то в глубинах истории таится и европейская загадка.

Это можно назвать первозданным равновесием человеческого суперорганизма, имевшим место в те полумистические времена, когда все обитатели человеческого организма не только присутствовали в нем, но и прибывали в должное время. Благодаря случайному стечению обстоятельств один ученый смог заглянуть в тот период, завершившийся, по всей вероятности, с наступлением промышленной революции.

Европейская загадка

В ходе ряда глубоких исследований эпидемиолог Амнон Сонненберг обнаружил, что в Европе распространенность заболеваний, связанных с H. pylori, сначала изменилась среди людей, родившихся на рубеже XVIII–XIX столетий[343]. Проанализировав ситуацию в нескольких промышленно развитых странах в обратном порядке, начиная со свидетельств о смерти людей, он обратил внимание на то, что риск рака желудка был самым высоким среди людей, родившихся в середине XIX столетия, а потом начал снижаться.

Может, в XVIII столетии люди жили недостаточно долго для того, чтобы у них появился рак желудка? Сонненберг сопоставил сходные показатели (касающиеся людей, которым исполнилось 65 лет), тем самым в значительной мере устранив возможность того, что он видит следствие увеличения количества пожилых людей. Кроме того, было еще одно основание полагать, что такая закономерность действительно имеет место. Распространенность язвы представляла собой такой же цикл повышения и спада, но с отсрочкой в несколько десятилетий. У человека, родившегося в Дании в 1850-х годах, вероятность развития рака желудка была в шесть раз больше по сравнению с человеком, родившимся на полвека позже (или раньше). Однако по мере снижения риска развития рака вероятность язвы желудка повышалась, достигала максимума, а затем снижалась среди людей, родившихся в начале ХХ столетия.

Сонненберг обнаружил одну и ту же закономерность (повышение распространенности рака желудка, после которого в пределах десяти лет наступало повышение риска развития язвы) в таких странах, как Англия, Уэльс, Италия, Япония, Дания и Швейцария[344]. Здесь индустриализация привнесла новый фактор, который сначала повышал риск развития заболеваний, связанных с H. pylori, а затем, несколько десятилетий спустя, приводил к снижению этого показателя. Одно из возможных объяснений, которое поддерживали результаты работы Мюллер, состояло в том, что этот феномен обусловлен задержкой с приобретением H. pylori. По мере роста уровня благосостояния и внедрения санитарных реформ колонизация H. pylori происходила во все более позднем возрасте. Небольшая отсрочка — и риск развития рака желудка повышается. Промедлите еще немного — и риск рака желудка падает, но при этом повышается вероятность развития язвы. Отложите первый контакт с H. pylori еще на какое-то время (именно такая ситуация сложилась в ХХ столетии), и бактерия вообще не окажет никакого воздействия.

Именно в этот момент в игру вступает эпидемия аллергии. Согласно официальным данным, она началась в середине ХХ столетия, однако творческий подход к толкованию результатов работы Сонненберга и Мюллер позволяет предположить, что коллапс человеческого суперорганизма начался как минимум столетием ранее. Если вы помните, сенная лихорадка появилась немного позже. Возможно, это отчасти связано с улучшением санитарно-гигиенических условий, однако первые изменения в сфере распространения заболеваний, связанных с H. pylori, произошли еще до начала масштабных санитарных реформ. Нечто другое изменило взаимодействие между H. pylori и хозяином еще до того, как появились канализация и чистая вода. Возможно, определенную роль в этом сыграло изменение культурных норм. По мере того как человеческое тело и его выделения все больше порочили как нечто грязное, распространенные в прошлом методы, такие как пережевывание пищи для ребенка, начали реже применяться в Западной Европе. Бактерия попадала в организм человека позже и вызывала более сильное воспаление.

Еще одно объяснение, о котором упоминал Сонненберг, заключается в том, что какая-то сторонняя бактерия исчезла из желудка человека, после того как европейцы начали жить в городах. При отсутствии конкуренции за такую нишу, как желудок, H. pylori расширила свою среду обитания и стала более патогенной. Блейзер утверждает, что этот сценарий можно использовать и применительно к самим носителям H. pylori. Будучи подверженными воздействию различных штаммов, вы можете стать обладателем более разнообразной популяции хеликобактера, вполне мирно обитающей в вашем желудке.

Однако существует еще одно, более простое объяснение: снижение уровня распространенности гельминтов.

Человек, гельминт и бактерия: древняя триада

В конце 90-х ученый из Массачусетского технологического института Джеймс Фокс задался вопросом, объясняют ли гельминты африканскую загадку: может ли заражение гельминтами защищать от злокачественной опухоли желудка, связанной с H. pylori?[345]

Фокс заразил мышей сначала гельминтом грызунов Heligmosomoides polygyrus, а затем видом хеликобактера H. felis. У мышей, получивших H. felis, развилась тяжелая форма гастрита и заболеваний, предшествующих раку желудка. Однако у мышей, зараженных гельминтами, не было такого пагубного воспаления. Под влиянием гельминтов у этих мышей произошло смещение иммунного ответа, которое защитило их от рака. Безусловно, при этом пришлось пойти на компромисс: у мышей, зараженных гельминтами, была более крупная колония бактерий H. felis, чем у мышей, у которых не было гельминтов. Тем не менее увеличенная численность этой колонии почти не оказывала заметного воздействия на здоровье мышей.

Впоследствии Фокс и его коллеги провели сравнительное исследование двух групп населения, одна из которых обитала на побережье Колумбии, вторая — во внутренних районах страны. Бактерия H. pylori инфицировала около 95% членов обеих групп, однако у детей из прибрежного города Тумако было в два раза больше гельминтов, чем у их ровесников, живущих в горных районах. Кроме того, члены группы из прибрежных районов, которые были носителями большого количества гельминтов, реже страдали раком желудка.

Генетические различия между этими двумя группами не позволяли сделать однозначные выводы: в состав прибрежной группы входили колумбийцы африканского происхождения, тогда как членами группы из внутренних районов были в основном американские индейцы и испанцы. Однако во многих других странах ученые наблюдали закономерности, которые соответствовали интерпретации Фокса. Например, почти все жители Танзании были носителями H. pylori, однако обитатели горных районов страны, а также районов, расположенных на склонах горы Килиманджаро, где гельминты менее распространены, гораздо чаще болели раком желудка. Точно так же на островах Японского архипелага распространенность рака желудка повышалась по мере увеличения высоты над уровнем моря и была обратно пропорциональна распространенности гельминтов.

Ученые предположили, что штаммы H. pylori с разной вирулентностью отчасти объясняют эти различия, особенно в Африке. По всей вероятности, питание выступает в качестве еще одного объяснения. Витамин С защищает от рака желудка, а люди, живущие в более теплом климате, едят больше фруктов — Дэвид Грэм называет это «банановой гипотезой». С другой стороны, избыток пищевой соли способствует развитию рака желудка. Сонненберг отмечает, в частности, что незадолго до резкого повышения распространенности рака желудка правительства стран Европы отменили налог на соль. Возможно, это совпадение не было случайным. По мнению некоторых исследователей, неслучайным было и то, что в ХХ столетии, когда появление холодильников повысило доступность свежих фруктов и овощей, сократив при этом потребление консервов и засоленного мяса, распространенность рака желудка на Западе уменьшилась сама по себе.

Итак, мы видим, что существует много факторов, которые могут объяснить загадку, окружающую H. pylori. Для того чтобы терапевтическое применение этой бактерии когда-либо стало возможным, необходимо досконально изучить все эти совместно действующие факторы. Однако в определенном смысле вопрос, вызывает ли H. pylori рак желудка, не имеет отношения к тому, предотвращает ли эта бактерия астму. Может быть верным и то и другое. А учитывая тот факт, что для нормального функционирования иммунной системы необходимы определенные стимулы, можно сказать, что в сухом остатке мы имеем следующее: очередной стимулирующий фактор практически исчез. Нам необходимо нажимать на все правильные кнопки, однако у нас быстро исчерпывается запас микроорганизмов, способных делать это.

Вместе с тем остается нерешенным один актуальный вопрос. Мартин Блейзер утверждает, что H. pylori может быть полезна хозяину, но на данный момент эта польза сводится к тому, что ее устранение нарушает равновесие хозяина. При этом возникает биологическая дисфункция. Это и есть настоящая зависимость: при наличии бактерии ситуация стабильна, а в ее отсутствие возникают проблемы. Но каковы непосредственные преимущества присутствия H. pylori в организме человека? Если микробы являются мутуалами в большей степени, чем паразиты, какой вклад они вносят в общее дело? Какую пользу приносит H. pylori?

Ответ дали исследования туберкулеза. Эта болезнь развивается только у каждого десятого человека, вступившего в контакт с туберкулезной палочкой Mycobacterium tuberculosis. Некоторые полностью отражают атаку этой бактерии, но у большинства развивается латентная инфекция. Такие люди возводят надежные барьеры вокруг этой бактерии в своем организме. Качества, отличающие тех, у кого развивается активная форма туберкулеза, от тех, кто держит его под контролем, — давняя загадка, представляющая большой интерес для исследователей. А ученые Стэнфордского университета Шэрон Перри и Джулия Парсоннет случайно нашли правдоподобный ответ. Подводя итоги исследования распространенности туберкулеза среди иммигрантов, живущих в Сан-Франциско, они обратили внимание на то, что, хотя люди с H. pylori с такой же вероятностью могут быть носителями туберкулезной палочки, у них гораздо реже развивается активная форма туберкулеза. Может быть, бактерия H. pylori каким-то образом защищает их от активного туберкулеза?

Ученые подтвердили, что предоставление убежища H. pylori защищает от активной формы туберкулеза в Гамбии и Пакистане[346]. Затем они проверили эту идею экспериментальным путем. Ученые ввели M. tuberculosis макакам, которые были естественными носителями H. pylori. Через шесть месяцев вероятность развития туберкулеза у этих обезьян была в три раза меньше по сравнению с неинфицированными обезьянами. Как это работает? Посредством активации противомикробных аспектов иммунной системы (особенно гамма-интерферона, который, кстати говоря, играет важную роль в защите от аллергии) H. pylori помогает своему хозяину справиться с инфицированием туберкулезом. Одна бактерия помогает контролировать другую. (А другая инфекция — гельминты — могла способствовать ограничению вреда, который наносит первая.)

«Этот вывод поднимает интересный вопрос: возможно, нашей микробиотой можно манипулировать, с тем чтобы снизить риск развития заболевания под воздействием M. tuberculosis, а также других распространенных человеческих патогенов», — писали Перри и Парсоннет в 2010 году. В действительности оказалось, что немецкие школьники из числа носителей H. pylori в три раза реже страдают от диареи по сравнению со своими ровесниками, у которых нет этой бактерии. Кроме того, было установлено, что израильские солдаты, ставшие хозяевами H. pylori, менее подвержены острым кишечным инфекциям, чем солдаты без этой бактерии[347].

Что еще предотвращает хеликобактер?

К этому моменту у вас должна была сформироваться картина человеческого суперорганизма во всем своем запутанном великолепии — портрет, который мы составили, разделив его на отдельные фрагменты. В связи с этим вас не должно удивлять то, что наряду с предотвращением аллергических заболеваний H. pylori может также защищать от аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, а может быть, даже от болезни сердца[348]. По данным некоторых исследований, аутоиммунные заболевания (например, диабет первого типа, ревматоидный артрит и болезнь Крона) обострялись сразу же после уничтожения этой бактерии.

Вместе с тем, как и всегда, в случае бактерий ничего нельзя утверждать однозначно. Некоторые данные указывают на то, что H. pylori вызывает аутоиммунные заболевания, а также на то, что воспалительный аспект этой бактерии способствует развитию других заболеваний, например сердечно-сосудистых или болезни Паркинсона. Учитывая эти явные противоречия, возникает соблазн вообще отбросить идею о том, что H. pylori может приносить нам пользу. Однако такое поверхностное неприятие означало бы, что мы проигнорируем многое из того, что только что узнали: эта бактерия может либо навредить, либо помочь, в зависимости от более широкого контекста, в котором функционирует суперорганизм. Единственная закономерность здесь такова: в той степени, в какой этот микроб вызывает разрушительное воспаление, он ухудшает здоровье. Однако этот микроорганизм усиливает иммунную регуляцию в той мере, в какой он предотвращает болезни, обусловленные иммунной дисрегуляцией. H. pylori может делать и то и другое.

Блейзер считает, что в будущем педиатры будут намеренно вводить H. pylori в желудки маленьких детей, выбирая для этого штаммы, соответствующие генотипу ребенка. Эта бактерия поможет предотвратить астму и аллергические заболевания или даже другие воспалительные и аутоиммунные заболевания. Затем, когда ребенок станет взрослым и риск развития язвы и рака желудка повысится, врачи введут ему H. pylori вместе с антибиотиком узкого спектра действия. Это позволит предотвратить астму и рак — извлечь пользу и избежать издержек.

Что касается аллергии, создание лекарственных препаратов на основе H. pylori, направленных на модуляцию иммунной системы, уже возможно. Итальянский ученый Марио д’Элиос выделил из H. pylori белок, который предотвращает аллергические заболевания у мышей. Однажды именно этот белок может выступить в качестве лекарства, препятствующего развитию аллергии.

Между тем Блейзера больше всего беспокоит то, как эта бактерия начала исчезать, а также что означает ее исчезновение на самом деле[349]. Процесс вымирания этой бактерии начался еще до того, как кто-либо узнал о ее существовании, а значит, никто не пытался намеренно уничтожить ее. Столетием ранее бактерия H. pylori была у большинства американцев. В настоящее время она есть только у 6% детей, живущих в Западной Европе и Соединенных Штатах Америки.

Усиление общественной гигиены, увеличение площади жилых помещений, сокращение размера семьи, отмирание традиции пережевывания пищи для детей, а также все остальные факторы, затрудняющие обмен слюной и экскрементами, по всей вероятности, внесли свой вклад в снижение распространенности H. pylori. Однако наибольшую озабоченность вызывают у Блейзера антибиотики — «вычищающие» кишечник лекарственные препараты, нацеленные не обязательно на H. pylori, но и на других возбудителей инфекции. В случае каждого курса антибиотиков вероятность потери H. pylori составляет от 15 до 50%. И хотя H. pylori доказывает правильность концепции, для Блейзера не менее актуален вопрос, какие еще полезные микробы исчезают вместе с ней. Хеликобактер попал в поле зрения по причине его связи с развитием определенных заболеваний. Но как насчет исключительно благотворных обитателей человеческого организма?

Блейзер называет эту обеспокоенность «гипотезой исчезающей микробиоты». Мы получаем свои первые микробы от матери. Многие из этих микробов, подобно H. pylori, обитают только в людях. Когда они исчезают, восстановить их невозможно. «Каждое очередное поколение начинает свою жизнь с меньшего фонда древних микроорганизмов по сравнению с предыдущим поколением», — написал он в статье Stop the Killing of Beneficial Bacteria («Прекратите убивать полезные бактерии»), опубликованной в 2011 году в журнале Nature[350].

В действительности эпидемиологи на протяжении определенного времени отмечают корреляцию между астмой и приемом антибиотиков. Чем больше антибиотиков люди принимают в детстве, тем выше у них вероятность развития астмы во взрослой жизни. Аналогичная закономерность появилась и в случае воспалительных заболеваний кишечника. По некоторым оценкам, у детей, которые прошли семь или более курсов антибиотиков, почти в три раза повышается риск развития болезни Крона по сравнению с теми, кто никогда не принимал таких препаратов, и в два раза по сравнению с теми, кто прошел один или два курса антибиотиков[351].

Безусловно, в ходе таких исследований, в основе которых лежат опросы, возможны ошибки из-за установления обратных причинно-следственных связей: люди, у которых развиваются аллергические и воспалительные заболевания, могут принимать больше антибиотиков в начале жизни, поскольку они с самого начала не совсем здоровы. Это объяснение могло бы показаться наиболее обоснованным, вот только результаты работы, которую выполнили Блейзер, Робинсон, Мюллер и некоторые другие исследователи, указывают на то, что H. pylori может предотвращать эти болезни. И это действительно возможно благодаря укреплению регуляторных иммунных сетей, которые, как все больше становится ясно, наносят упреждающий удар по аллергическим, аутоиммунным и воспалительным заболеваниям[352].

Существуют и другие причины для того, чтобы серьезно отнестись к обеспокоенности Блейзера по поводу самопроизвольного вымирания некоторых микроорганизмов. Что, если наследственные микробы, которые вы получаете от своей матери, претерпевают изменения, чтобы соответствовать только вашему генотипу? Например, H. pylori проходит процесс рекомбинации и адаптации к уникальным условиям, сложившимся в желудке каждого человека. Иначе говоря, тот штамм H. pylori, который обитает в желудке вашей матери, скорее всего, соответствует вашим генетическим характеристикам в большей степени, чем штамм какого-нибудь незнакомца.

Почему это важно? Потому, что, если вы носитель собственной «расы», есть вероятность, что она менее патогенна. Возможно, при этом формируется более тесный симбиоз и увеличивается взаимная выгода. Например, Мария Домингес-Белло обнаружила, что штаммы американских индейцев гораздо менее вредоносны по сравнению со штаммами из Старого Света. А в случае венесуэльского племени варао (в кишечнике 99% его членов есть паразиты) носители H. pylori демонстрируют также повышенный пищевой статус по сравнению с теми, у кого этой бактерии нет[353]. По каким-то причинам, которых ученые еще не понимают, присутствие H. pylori пошло им на пользу. Может, это отчасти объясняется тем, что уникальный штамм H. pylori, живущий только у американских индейцев, прошел вместе с ними процесс коэволюции и благодаря этому соответствует их желудкам?

«Никто не знает», — говорит Блейзер. А тем временем по непонятным причинам штаммы, завезенные из Африки и Европы, вытесняют местные штаммы, присутствующие в желудках обитателей Южной Америки[354]. Возможно, они более агрессивны. Привозные штаммы приводят к вымиранию штаммов американских индейцев.

В области паразитологии существует старое эмпирическое правило: паразиты, которые переходят от родителя к потомству, приносят больше пользы, чем паразиты, которые передаются по горизонтали. Согласно этой точке зрения, если текущий хозяин нужен паразитам для размножения, с тем чтобы они могли найти дом для своего потомства, тогда их интересы совпадают с интересами хозяина.

С другой стороны, если паразит передается по горизонтали через других людей, тогда его интересы не соответствуют интересам хозяина. В действительности горизонтальный способ передачи может дать толчок развитию противоположных качеств, например способности микроба проникать в организм хозяина. Для таких паразитов, к числу которых относятся возбудители большинства так называемых болезней толпы, вы выступаете только в качестве пищи. Они не заинтересованы в сохранении вашей жизни.

H. pylori может распространяться обоими способами, но на протяжении большей части эволюции человека эта бактерия, по всей вероятности, передавалась от матери к ребенку, что подразумевало применение правил вертикальной передачи. На определенном уровне интересы H. pylori совпадали с интересами хозяина. Однако H. pylori — лишь один из многих микроорганизмов, передающихся по вертикали. Мы получаем в наследство целый мир микробов от своих родителей, братьев и сестер, а также более широкого окружения. Блейзера и других ученых беспокоит, что мы нарушили эту малоизученную экосистему и это нарушение усугубляет заболевания современности.

Микробное сообщество, которое называют также человеческой микробиотой или микробиомом, — тема следующей главы.

Глава 9. Нарушение, затронувшее все сообщество

В эволюции человека (микробной эволюции) есть одна область, которая, по всей вероятности, расширяется очень высокими темпами, по мере того как в обществе происходит трансформация социально-экономического статуса и культурных норм, перераспределение населения в процессе миграции из сельских в городские районы, модификация структуры потребления продуктов питания, а также изменение нашей подверженности воздействию ксенобиотиков, начиная с антибиотиков, которые мы принимаем сознательно, и заканчивая различными потенциально токсичными веществами, которые мы неумышленно или намеренно поглощаем.

Джеффри Гордон и Тодд Кленхаммер[355]

* * *

Представьте себе три группы людей: члены одной группы живут на улице в большой беспорядочной толпе; члены второй группы живут в помещении все вместе, а члены третьей группы также живут в помещении, но каждый из них изолирован в небольшой комнате и регулярно принимает антибиотики.

А теперь ответьте на следующий вопрос: какая группа самая здоровая? Если вы считаете, что последняя (именно эта ситуация напоминает современный урбанизированный образ жизни), вы ошибаетесь. Самые здоровые люди входят в состав первой группы, члены которой живут в условиях, больше всего напоминающих жизнь до промышленной революции.

Ученые провели этот эксперимент не с людьми, а со свиньями[356]. Имке Малдер и Дениз Келли из Абердинского университета в Шотландии выращивали три группы свиней: одну вне помещения в грязи, вторую в помещении, а третью также в помещении, но животных этой группы содержали по отдельности и постоянно давали им антибиотики. Ученые обратили внимание на три основных различия между этими группами. Во-первых, у животных из третьей группы чаще активировались гены, отвечающие за воспаление. Во-вторых, у них было больше потенциально патогенных бактерий — микробов, которые могли вызвать различные заболевания.

И в-третьих, жившие на открытом воздухе животные, иммунный профиль которых больше всего тяготел к толерантности, были носителями совершенно иного сообщества микробов. Более трех четвертей бактерий, обитавших в уличных свиньях, относились к числу лактобактерий. Напротив, в промежуточной группе только 13% бактерий относились к этому семейству. Что касается тех животных, которые получали антибиотики и жили в изоляции, у них на лактобациллы приходилось всего 3,6% кишечных микробов.

Мы уже неоднократно обсуждали идею, что гены не определяют судьбу и что одной только генетикой нельзя объяснить аллергические и аутоиммунные заболевания. Здесь же мы видим, что микробные сообщества могут повлиять на судьбу посредством экспрессии генов, а воздействие самой окружающей среды определяет структуру этих сообществ. Создается впечатление, что среда обитания может оказывать влияние на наше здоровье посредством засеивания нашего микробного органа.

В октябре 2010 года я побывал в Майами на конференции «Полезные микробы», организованной Американским обществом микробиологов. Не так давно большинство практикующих врачей восприняли бы само это словосочетание как оксюморон. В прошлом было принято считать, что микробы коварны и смертоносны, что они приводят к огромным человеческим страданиям и сдерживают развитие человечества. Из всего этого следовало, что хороший микроб — это мертвый микроб.

Тем не менее первые охотники за микробами из XIX столетия не всегда разделяли эту точку зрения. В частности, российский ученый Илья Мечников, который впервые описал клеточноопосредованный иммунитет (белые кровяные клетки, уничтожающие чужеродные тела) и получил за свою работу Нобелевскую премию 1908 года, был одержим бактериями, которые, как он считал, улучшают здоровье человека. Эта одержимость отчасти проистекала из наблюдений Мечникова относительно того, что болгары и некоторые русские живут необычно долго и при этом они постоянно пьют сквашенное молоко. Он проанализировал этот напиток, выделил бактерии, вырабатывающие молочную кислоту, и начал отстаивать идею о необходимости их намеренного приема. В наши дни Мечникова часто называют отцом пробиотиков.

Одновременно с созданием микробной теории ботаники изучали отношения сотрудничества, лежащие в основе значительного сегмента растительной жизни. Большинство растений выращивают на своих корнях специальные грибы, которые обеспечивают их таким важным питательным веществом, как фосфор. Это взаимодействие получило название «микориза». Бобовые (горох, фасоль, люцерна и другие важные культуры) используют клубеньковые бактерии для получения азота. Именно для обозначения таких взаимоотношений немецкий ботаник Генрих Антон де Бари изобрел в 1879 году термин симбиоз: «совместная жизнь не похожих друг на друга организмов».

Таким образом, изучение сотрудничества между различными формами жизни получило мощный старт. Однако впоследствии (возможно, потому, что уничтожение микробных монстров приносило больше славы, чем поиск союзников) изучение микробов, которые делают людей здоровыми, оставалось невостребованным, во всяком случае в медицинских кругах. В наши дни ситуация меняется, отчасти в связи с появлением таких проблем, как устойчивость к антибиотикам и дегенеративные воспалительные заболевания. В связи с этим изучение симбиоза человека и микроба идет весьма активно.

Конференция «Полезные микробы» проходит на первом этаже изысканного отеля в центре Майами. В большом конференц-зале царит возбужденная бунтарская атмосфера. Если бы присутствующие протестовали возле штаб-квартиры сторонников микробной теории (при условии существования такого места), они держали бы в руках таблички «Нет войне между человеком и микробами: наша сила в единстве» или «Уважай своего симбионта» — все это было в заголовках статей, опубликованных в последнее время ведущими учеными в крупных журналах.

Это восстание сделала возможным новая, усовершенствованная и дешевая технология. Немногим более десяти лет назад ученые изучали микробы главным образом посредством их выращивания. Таким образом, исследовать можно было только те микробы, которые вы смогли вырастить, — малую долю от общего разнообразия микроорганизмов, населяющих человеческий организм. Однако новые методы позволяли отказаться от выращивания и напрямую изучать микробы, обитающие в организме человека, а также их деятельность посредством «снятия отпечатка» с их ДНК. Избавившись от необходимости выращивать микробы, мы наконец получили возможность увидеть их достаточно четко. И увидели нечто сравнимое с тем, что открылось Галилео Галилею в XVII столетии, когда он направил свой телескоп в небо. Подобно тому как мы вращаемся вокруг Солнца, а не наоборот, все более очевидным становится то, что не микробы «вращаются вокруг нас», а мы вокруг них.

В основе этого амбициозного начинания лежит долгожданное взаимообогащение различных дисциплин. Присутствовавшие на конференции ученые представляют самые разные научные сферы: среди них есть энтомологи, ботаники, микробиологи и специалисты во многих других областях. Один из организаторов конференции Маргарет Макфолл-Нгаи на протяжении десятков лет изучала симбиотические отношения между видом кальмаров Euprymna scolopes и излучающей свет морской бактерией Vibrio fischeri. Этот кальмар собирает люминесцентные бактерии с морского дна, содержит их в специальном органе и использует в качестве маскировки, чтобы прятаться от хищников, отправившихся на ночные поиски пищи.

Другие участники конференции занимаются изучением насекомых и обитающих в них микробов. Некоторые изучают микробные сообщества, живущие в людях. Что же привело всех этих людей в один и тот же тускло освещенный зал в отеле, расположенном в центре Майами? Все многоклеточные организмы (растения, животные и грибы) сохраняют много одних и тех же сенсоров для коммуникации с микробами. Макфолл-Нгаи называет такую унификацию «языком симбиоза». Никто не считает подобное сохранение одинаковых сенсоров во всех формах жизни случайным. Земля всегда была, есть и будет миром, в котором доминируют микробы. Для того чтобы выжить в этом мире, лучше держать открытым канал связи с его хозяевами.

Микробы появились минимум за 2,5 миллиарда лет до возникновения первых многоклеточных организмов. К тому времени, когда 540 миллионов лет назад во время Кембрийского взрыва появились животные, микробы уже существовали в этом мире три миллиарда лет. В тот период они разработали способы колонизации каждой существующей на Земле ниши, во многих случаях — посредством формирования сообществ и взаимодействия.

Если вы целеустремленный многоклеточный организм, с трудом пробивающий себе путь в этом мире, станете ли вы изобретать колесо или доверитесь знатокам своего дела с опытом в миллиарды лет? Данные говорят о том, что мы воспользовались услугами экспертов. «Большой взрыв» многоклеточной жизни произошел только потому, что один микроб поглотил другой. Амебоподобная клетка либо питались бактерией, либо бактерия захватывала ее. При этом бактерия выживала, со временем превратившись в важнейшую органеллу более крупной клетки. К числу таких органелл относятся вырабатывающие энергию митохондрии у животных и улавливающие солнечный свет хлоропласты у растений. Этот древний мутуализм привел к формированию основополагающего элемента организма человека — эукариотической клетки.

В дальнейшем продолжали появляться другие мутуалистические отношения. Губчатые, которых обычно считают древнейшими живыми протоживотными (нашими предками), часто дают симбиотическим бактериям убежище в своих тканях. Без симбиотических простейших термиты не могут переваривать свою богатую целлюлозой пищу, поскольку целлюлоза относится к числу самых прочных органических веществ. У травоядных в процессе эволюции образовалось несколько желудков, для того чтобы в них могли обитать сообщества ферментирующих микроорганизмов. Нельзя утверждать, что симбиоз имеет место в природе от случая к случаю; он присутствует повсюду и делает возможным то, что мы называем природой, на всех уровнях сложности. В действительности результаты исследований Маргарет Макфолл-Нгаи с кальмаром и его люминесцентными бактериями побудили ее полностью переосмыслить нашу адаптивную иммунную систему[357]. Она сформировалась в процессе эволюции для того, чтобы бороться с патогенами (догма), или для того, чтобы создать более тесный симбиоз с более широким кругом микробов? Другими словами, какую функцию выполняет адаптивная иммунная система на самом деле — функцию регулярной армии или дипломатического корпуса?

Когда участники конференции смотрят на лица примерно двух сотен присутствующих в зале людей, они видят не кандидатов на получение степени доктора наук, постдокторантов или профессоров. Они видят анаэробные камеры для переваривания пищи с руками и ногами — космические корабли для микробов, которые оставляют после себя след из живой слизи, куда бы ни направлялись. Один из выступающих сказал примерно то же самое. Человека «можно рассматривать в качестве сложно организованного транспортного средства, которое сформировалось в процессе эволюции для обеспечения выживания и распространения микроорганизмов» — это слова микробиолога Стэнфордского университета Джастина Сонненберга[358]. Каждый день вы вводите пищу с одного конца и выводите микробы с другого.

Давайте проанализируем основные факты: в организме человека количество бактериальных клеток превосходит количество человеческих клеток в соотношении десять к одному[359]. В кишечнике человека обитает тысяча видов микроорганизмов (таких, как археи, бактерии, вирусы и дрожжи), общее количество отдельных клеток которых достигает 100 триллионов. Наш коллективный микробный геном содержит в сотни раз больше информации, чем геном человека.

Важно то, что эти микроорганизмы образуют неслучайную совокупность. В кишечнике человека обитает только четыре из более 50 известных типов (больших групп) бактерий. Такой узкий круг успешных колонизаторов говорит о весьма специфической коэволюции. В то же время от 50 до 100 бактерий патогенны для человека. Сравните это с тысячей потенциально комменсальных видов — и вам сразу же станет ясно, что большая часть нашего повседневного взаимодействия с микробами не имеет никакого отношения к болезням.

Основная часть резидентных бактерий находится в толстой кишке, последнем фрагменте пищеварительного тракта. Если бы можно было развернуть и разгладить кишечник человека, он занял бы площадь 100 квадратных метров, что примерно равно половине теннисного корта для одиночной игры[360]. Это довольно большая область взаимодействия; возможно, именно по этой причине 70% иммунной активности происходит в кишечнике.

Оказалось, что последний факт — ключ к пониманию иммуноопосредованных заболеваний, о которых шла речь в предыдущих главах. При отсутствии бактерий иммунная система остается в полусонном состоянии. А в зависимости от того, какие бактерии присутствуют или отсутствуют в организме человека, меняется не только активность иммунной системы, но и способность сохранять калории в виде жира, склонность к образованию камней в почках и, как установили ученые, даже острота ума человека. В функционировании организма млекопитающих мало что не связано с воздействием микробов, обитающих в кишечнике.

Все это отчасти объясняет ощутимую атмосферу тревоги на конференции. Мы только начинаем понимать важность микробного органа, однако уже назрел вопрос: может быть, мы изменили свою микробиоту, не осознавая этого, и теперь страдаем от последствий?

Наше микробное сообщество довольно пластично. Со временем оно меняется в зависимости от питания, воздействия микробов, индивидуальных генетических характеристик и возраста. Именно эта изменчивость может быть одним из ответов на вопрос о том, почему у нас вообще есть микробиота. Экосистема микроорганизмов может развиваться и меняться быстрее, чем наш сравнительно жесткий геном. Такая гибкость обеспечивает более широкие возможности (например, возможность есть более разнообразную пищу), чем в случае, если бы мы полагались только на «свои» гены. Однако, как и в каждом случае сформировавшейся в процессе эволюции взаимозависимости, существует предел, до которого каждая сторона может меняться, прежде чем произойдет разрыв отношений такого рода. А кардинальное изменение структуры человеческого опыта за последние два столетия повлекло за собой именно такое несоответствие между геномом человека и его микробиомом.

«Микробиота, которую мы считаем здоровой, может быть вторичной микробиотой, — говорит Джастин Сонненберг, — той самой, которая создает у нас предрасположенность к западным заболеваниям».

Опыт восстановления микробиоты

Выдающийся микробиолог Луи Пастер, который среди прочего разработал первую вакцину от бешенства и сибирской язвы, однажды описал эксперимент, который хотел бы провести. Он предлагал вырастить какое-либо животное на «чистых пищевых продуктах, из которых искусственным образом извлечены привычные микроорганизмы». Пастер считал, что эти микроорганизмы абсолютно необходимы для поддержания жизни животных. По его мнению, эксперимент такого рода доказал бы эту зависимость.

Начиная с середины ХХ столетия, после сотни лет поистине удивительных успехов в области медицины — триумф микробной теории, появление антибиотиков и разработка вакцины от полиомиелита, — ученые наконец-то проанализировали идею Пастера. Они взяли мышей, родившихся посредством кесарева сечения, кормили их стерильной пищей и выращивали в шарах, очищенных от микробов[361]. В итоге исследователи обнаружили, что Пастер ошибался: животные смогли выжить без микробов.

Однако вид они имели очень странный[362]. Помимо того что им нужны были пищевые добавки с витаминами В и К (питательные вещества, обычно синтезируемые резидентными бактериями), у них изменилась физиология. Один участок кишечника (слепая кишка) стал аномально большим, хотя общая площадь поверхности кишечника сократилась на треть. Эти мыши вырабатывали избыточное количество слизи, но содержимое их кишечника продвигалось со скоростью улитки.

Еще более странным было то, что удаленные от кишечника органы казались несформировавшимися. Сердце, легкие и печень мышей как будто усохли. В то же время этим стерильным животным для выживания необходимо было на треть больше калорий, чем обычным мышам. Последнее наблюдение позволило ученым количественно определить хотя бы один аспект микробиоты: ее вклад в энергоснабжение организма. Хотя резидентные микробы берут свою долю поступающих в организм питательных веществ, совокупный эффект от их присутствия сводится не к истощению ресурсов, а к усилению способности хозяина извлекать из пищи энергию. (У таких всеядных животных, как люди и свиньи, вклад микробиоты немного меньше: резидентные микробы обеспечивают только 10% калорий.)

Как выяснилось, Пастер предлагал провести еще один эксперимент: возвращать микробы по одному до тех пор, пока животное снова не начнет жить полноценной жизнью. В начале нового тысячелетия постдокторант Гарвардской медицинской школы Саркис Мазманян организовал такое исследование. Он намеревался восстановить микробиоту с нуля, но так и не продвинулся дальше первого микроорганизма — бактерии Bacteroides fragilis.

Помимо других отклонений, у стерильных мышей были обнаружены признаки серьезного иммунодефицита. При обычных обстоятельствах белые кровяные клетки перемещаются по всему организму вместе с потоком крови и собираются в лимфатических узлах, своего рода промежуточных пунктах отдыха. Однако у очищенных от микробов мышей почти не было лимфоидной ткани, а лимфоузлов было меньше или они вообще отсутствовали. Атакующие клетки этих мышей оставались в состоянии задержки развития. А в контексте наших целей важнее всего то, что у них было меньше регуляторных Т-клеток.

Мазманян обнаружил, что введение B. fragilis в эту созданную человеком аномалию сразу же устраняет все эти дефекты[363]. Количество регуляторных Т-клеток увеличилось; лимфоидная ткань начала развиваться; иммунная система активизировалась. Кроме того, B. fragilis удалось изменить исход некоторых болезней. Еще одна бактерия, Helicobacter hepaticus, была обычным членом микробиоты диких мышей, но могла вызвать заболевания у лабораторных грызунов. От чего это зависело? Мазманян обнаружил, что если бактерия B. fragilis поступает в организм мышей первой, тогда H. hepaticus вызывает хроническое воспаление и колит.

«Это поднимает вопрос о том, что иммунная система млекопитающих, которая на первый взгляд предназначена для контроля над микроорганизмами, на самом деле сама находится под контролем микроорганизмов», — писал Мазманян (который к тому времени руководил собственной лабораторией в Калифорнийском технологическом институте) в статье, опубликованной в 2009 году в журнале Nature Reviews Immunology[364]. Иными словами, наша иммунная система, по всей вероятности, возложила определенные функции на определенных комменсалов.

На другом конце страны ученые Нью-Йоркского университета случайно обнаружили еще один микроб, играющий другую, но в равной мере важную роль. Дэн Литтмен и Ивайло Иванов купили мышей у трех разных поставщиков[365]. Все мыши были генетически идентичными, а значит, у них должны были быть идентичные иммунные системы. Однако хотя мыши от двух поставщиков действительно были неразличимыми, мыши, полученные от третьего поставщика, отличались от всех остальных. У них не было провоспалительных Т-клеток (обозначаемых как Th17), которые играют важную роль в защите от условно-патогенных микроорганизмов.

Различия в иммунном репертуаре искажали результаты всех экспериментов. Это огорчало ученых, однако появился более интересный вопрос: что лежит в основе этих различий? У мышей одинаковые гены, так почему у них разные иммунные системы?

Исследователи обнаружили, что нехватка клеток Th17 объясняется отсутствием единственного микроба. У мышей с дефицитом Th17 не было сегментированных филаментных (нитчатых) бактерий — длинных нитевидных жгутов, которые прикрепляются одним концом к стенке кишечника. Пересадка микробиоты от других лабораторных мышей дефектным мышам сразу же привела к резкому увеличению количества клеток Th17. Содержание этих мышей вместе с остальными мышами также повлекло за собой аналогичный эффект.

В то время как на бактерии B. fragilis Мазманяна, по всей вероятности, была возложена задача усиления регуляторной ветви иммунной системы, сегментированные нитчатые бактерии способствовали увеличению количества атакующих клеток. В контексте аутоиммунных заболеваний избыток клеток, усиливающих воспаление, может показаться проблемой. Однако в реальном мире, в котором существует множество условно-патогенных микроорганизмов, неизменно стремящихся воровать и грабить, воспалительный потенциал — это необходимость.

В действительности, когда Литтмен и Иванов ввели мышиный патоген Citrobacter rodentum, мыши-носители этих бактерий (мыши с большим количеством клеток Th17) более эффективно противостояли инвазии. Вы когда-нибудь задумывались о том, почему обитатели трущоб питаются чем попало и не болеют? Вот ответ: возможно, в них обитают бактерии, благодаря которым их иммунная система способна более эффективно отражать вторжение.

А как насчет иммунной системы, которая склонна атаковать саму себя? Гарвардский ученый Диана Мэтис, изучавшая ревматоидный артрит (тяжелое дегенеративное воспалительное аутоиммунное заболевание суставов), обнаружила, что сегментированные нитчатые бактерии могут его провоцировать[366]. В среде, очищенной от микробов, мыши с искусственно вызванной предрасположенностью к развитию артрита в большинстве случаев оставались здоровыми. Однако, как только Мэтис вводила мышам именно эту бактерию, их иммунная система начинала атаковать суставные хрящи. В ходе другого исследования Саркис Мазманян продемонстрировал, что эта бактерия может также способствовать развитию рассеянного склероза у мышей, подверженных этому заболеванию[367].

Безусловно, все эти модели носили в высшей степени искусственный характер. Кроме того, сегментированные нитчатые бактерии в большинстве случаев не были коренными обитателями кишечника человека. Тем не менее эти эксперименты раскрыли удивительный аспект взаимоотношений между резидентными микробами и хозяином в лице млекопитающего. Каждый вид бактерий может индуцировать формирование идентичной популяции иммунных клеток в организме хозяина. От этих клеток зависит возможность развития аутоиммунных заболеваний в местах, удаленных от кишечника, таких как суставы и центральная нервная система.

Безусловно, реальная микробная экосистема намного сложнее экосистем, воссозданных в лабораторных условиях. Однако в целом результаты этих исследований свидетельствуют о том, что иммуноопосредованные заболевания могут быть обусловлены дисбалансом между, скажем, B. fragilis и человеческой версией подстрекающих к беспорядкам сегментированных нитчатых бактерий. Возможно, здоровье зависит от правильного соотношения различных микробов.

Что касается вопроса о равновесии между провоспалительными и противовоспалительными тенденциями, здесь также намечался прорыв.

Что обеспечивает поддержание мира в организме человека?

На протяжении десятков лет ученые искали инфекционные причины воспалительных заболеваний кишечника. Их внимание по-прежнему было обращено на родственника туберкулезной палочки Mycobacterium avium paratuberculosis. А «липучие» штаммы кишечной палочки Escherichia coli, которые как будто приклеиваются к слизистой оболочке кишечника, также вызывали подозрения.

Однако, когда Дэниел Фрэнк и Норман Пейс из Колорадского университета в Боулдере проанализировали результаты биопсии пациентов, страдающих болезнью Крона, их поразило не присутствие этих обычных подозреваемых, а отсутствие двух типов бактерий[368]. В пораженных этой болезнью кишечниках оказалось в сотни раз меньше бактерий типа Bacteroidetes и клостридий определенных видов, обычно обитающих в кишечнике человека.

Истощение запаса этих бактерий было настолько поразительным, что Александр Свидзинский из клиники Шарите в Берлине предложил использовать их отсутствие в качестве быстрого способа диагностики активной стадии болезни Крона[369]. Он утверждал, что, сделав анализ «цилиндрического столбика фекалий», удерживаемого в парафине (подобно осадочным кернам, которые климатологи извлекают со дна озер, но в данном случае образец добывается из экскрементов), можно точно диагностировать воспалительные заболевания кишечника. Отсутствие этих бактерий в «фекально-слизистой» переходной зоне неизбежно свидетельствует о наличии воспаления.

Французские ученые сосредоточили внимание на одном виде бактерий с длинным названием Faecalibacterium prausnitzii[370]. Они обнаружили, что риск возврата болезни Крона у пациентов, которым сделали хирургическую операцию, находится в обратной зависимости от количества этих бактерий. Если у вас их много, ваш прогноз лучше, чем если бы их было мало. Между тем шведские ученые смогли определить, у кого из однояйцевых близнецов выше вероятность развития болезни Крона, просто оценив, у кого из них меньше бактерий F. prausnitzii[371].

Все эти случаи корреляции были вполне убедительными, однако они не показывали причинно-следственных связей. Честь доказать, что эти бактерии играют активную роль в поддержании мира, выпала на долю ученых из Токийского университета Кодзи Атараси и Кеньи Хонда. Эти ученые применили подход «сверху вниз» и постепенно уничтожали микробиоту мыши посредством антибиотиков узкого спектра действия, ожидая момента, когда популяция регуляторных Т-клеток хозяина разрушится[372]. Курс ванкомицина, предназначенный для борьбы с грамположительными бактериями, оказался тем самым переломным моментом, когда клетки-миротворцы мыши вышли из строя. Ученые сосредоточились на тех видах клостридий, численность которых уменьшалась в случае болезни Крона — к их числу относилась и F. prausnitzii. Теперь они пытались заселять организм определенными бактериями до момента восстановления регуляторных Т-клеток.

Ученые разработали смесь из 46 штаммов клостридий и ввели их мышам. Количество регуляторных Т-клеток увеличилось. Мыши регулярно поедали экскременты друг друга, а когда исследователи поместили в одну среду обитания мышей, которые не получили этих бактерий, и мышей, которым их ввели, у мышей первой группы также произошло увеличение популяции регуляторных Т-клеток. Иммуномодуляция оказалась заразной.

Чтобы развеять все оставшиеся сомнения, ученые заселили молодых мышей смесью бактерий, содержащей клостридии. Когда эти мыши достигли зрелости, у них было больше регуляторных Т-клеток. На более позднем этапе жизни сильная способность контролировать воспаление обеспечивала резистентность к экспериментально вызванному колиту и аллергическим заболеваниям. Одна группа бактерий предотвращала оба заболевания, обусловленные иммунной дисрегуляцией.

Между тем в реальном мире (в сложной микробиоте свободно живущих людей) ученые неоднократно наблюдали, что иммуноопосредованным заболеваниям часто предшествуют предсказуемые изменения в микробиоте. В 2008 году (в том же году, когда Дэн Литтмен опубликовал результаты первого исследования по сегментированным нитчатым бактериям) финские ученые обратили внимание на изменение микробиоты перед началом ревматоидного артрита[373]. Количество бактерий с противовоспалительным потенциалом, в том числе бактерий B. fragilis, которые изучал Мазманян, а также бифидобактерий, которые Бенгт Бьоркстен и другие исследователи считали очень важными для предотвращения аллергических заболеваний, сокращалось за несколько месяцев до того, как в суставах начинало усиливаться воспаление.

В то же время ученые Флоридского университета в Гейнсвилле начали отслеживать группу детей, которые были носителями вариантов генов, связанных с аутоиммунным диабетом, но пока еще не страдали этой болезнью. У детей, так и не заболевших диабетом, по мере приближения к трехлетнему возрасту формировалась все более разнообразная и устойчивая микробиота, а у тех, кто впоследствии заболел диабетом, была сравнительно однообразная и нестабильная микробиота, в которой некоторые виды бактерий начинали очень активно развиваться еще до появления болезни[374]. Может, именно эта скудная микробиота вызвала предрасположенность к диабету первого типа?

Иоланда Санс из Института агрохимии и пищевых технологий в Валенсии обнаружила аналогичную закономерность в случае целиакии. По загадочным причинам белок глиадин вызывает в кишечнике некоторых людей изнуряющее воспаление. Если раздражение сохраняется длительное время, это может повлечь за собой остеопороз, задержку в развитии, а порой даже неврологические симптомы и в некоторых случаях смерть. К счастью, в отличие от других аутоиммунных заболеваний, целиакию можно взять под контроль, отказавшись от потребления пшеницы и других зерновых, содержащих глиадин[375]. Плохо то, что, как мы уже видели, во второй половине ХХ столетия распространенность этого заболевания существенно возросла. Наша способность переносить пищу, которой мы питались на протяжении минимум десяти тысяч лет, а может, даже дольше, внезапно начала ухудшаться. Что изменилось?

Санс обнаружила, что у страдающих целиакией детей изменилось микробное сообщество: в нем появилось больше грамотрицательных бактерий, чем грамположительных, сократилось количество бифидобактерий и образовался дефицит видов клостридий, увеличивающих количество регуляторных Т-клеток[376]. Санс обнаружила эти различия как у детей с активной формой целиакии, так и у детей в стадии ремиссии. Изменение микробного сообщества не связано с диетой, предполагающей исключение пшеницы из рациона.

Чтобы измерить этот эффект, Санс пересадила стерильным крысам микробиоту людей, страдающих целиакией. В итоге у этих крыс повысилась проницаемость кишечника, другими словами, увеличилась способность белков и микробов проникать сквозь его стенки. Безусловно, определенная проницаемость необходима, иначе мы не смогли бы абсорбировать питательные вещества из пищи. Однако ученые считают, что, если кишечник слишком пористый, сквозь него проникают и те вещества, которые не должны этого делать. В случае целиакии в качестве такого вещества-нарушителя может выступать глиадин, который усиливает воспаление, делающее кишечник еще более чувствительным к этому б